בעקבות שבירת קרסול, נכפתה עליה תקופת החלמה בביתה. בעלה, ג'ון מארש, נשלח להביא עבורה ספרים רבים מהספרייה, והציע שתכתוב ספר בעצמה. מיטשל החלה לכתוב את "חלף עם הרוח", עשתה שימוש בידע הרב שהיה לה בנושא מלחמת האזרחים האמריקנית (היא גדלה בדרום המובס), ושילבה בעלילה תכנים אישיים (אוטוביוגרפיים). סדר הכתיבה היה שרירותי לחלוטין (הפרק הראשון שנכתב היה הפרק האחרון). מיטשל לא שיתפה איש מלבד בעלה בכתיבה. בשנת 1929 היא החלימה והחליטה לזנוח את כתיבת הספר, על אף שהיה כתוב ברובו.
בשנת 1935 היא התבקשה ללוות מוציא לאור מחברת "מקמילן", בשם הווארד לייתם, שהגיע לאטלנטה במטרה למצוא כותבים דרומיים. לייתם התעניין בכתיבתה של מיטשל, והיא הגישה לו את היצירה החלקית שכתבה. לייתם התלהב, וחברת "מקמילן" שילמה למיטשל מקדמה, כדי שתסיים לכתוב את הפרק הראשון של הספר. מיטשל סיימה לכתוב במרץ 1936, וב-30 ביוני 1936 הספר יצא לאור.
הספר נמכר בהצלחה רבה, וזיכה את מיטשל בפרס פוליצר בשנת 1937. הספר נחשב לאחד הספרים הנמכרים ביותר בהיסטוריה. עם זאת, מיטשל לא פרסמה עוד ספרים, והוא נשאר ספרה היחיד.
המפיק דייוויד סלזניק רכש את זכויות ההסרטה של הספר תמורת כ-50 אלף דולר, והפיק את הגרסה הקולנועית של "חלף עם הרוח". הצילומים החלו בדצמבר 1938 והסתיימו בנובמבר 1939, ולתפקידים הראשיים בחר סלזניק בקלארק גייבל (רט באטלר) ובוויוויאן לי (סקרלט אוהרה). תקציב ההפקה היה 4 מיליון דולר, והקרנת הבכורה נערכה באטלנטה ב-15 בדצמבר 1939. הסרט זכה בשמונה פרסי אוסקר, ונחשב לאחד הסרטים המצליחים והידועים ביותר בהיסטוריה.
.svg){kind=logo}
