בצעירותו עסק מקיי ביצירת כרזות ובהופעה במופעים במרכזים קהילתיים קטנים. ב-1898 החל לאייר עבור עיתונים ומגזינים שונים. ב-1903 הצטרף לצוות העיתון "ניו יורק הראלד" ובו פרסם רצועות קומיקס כגון "Little Sammy Sneeze" ו-"Dream of the Rarebit Fiend", שזכו לפופולריות. ב-1905 החל לפרסם את רצועת הקומיקס "ליטל נמו", קומיקס בסגנון ארט נובו אודות ילד קטן וחלומותיו ההרפתקניים.
מקיי נחשב מחלוצי סרטי ההנפשה בארצות הברית. בשנים 1911–1921 יצר במימון עצמי עשרה סרטים, בהם "גרטי הדינוזאור". על סרטו השאפתני והפטריוטי "The Sinking of the Lusitania" (1918) עבד עם צוותו במשך 22 חודשים, אך הסרט לא זכה לפופולריות כמו סרטיו הקודמים. דמותו של גרטי הדינוזאור זכתה לפופולריות ולביקורות חיוביות, ובהמשך לאזכורים רבים במחוות קולנועיות שונות. היוצר וולט דיסני תיאר את יצירותיו של מקיי כמקור השפעה משמעותי על עבודתו.
מקיי היה נשוי למוד לאונור מקיי, ונולדו להם בן ובת. הוא מת בניו יורק ב-1934. לאחר מותו יצירותיו כמעט ולא נשמרו; רבות מהן עלו באש בשריפה שפרצה בביתו בסוף שנות ה-30, ועבודות נוספות נמכרו על ידי צאצאיו. מבין עבודותיו, נשמרו סרטי "גרטי הדינוזאור" בצורה הטובה ביותר, והסרט הראשון בסדרה נמצא כיום בארכיון הסרטים הלאומי של ארצות הברית.
.svg){kind=logo}
