ביו-מחשב היא מערכת הרותמת את הפעילות של מולקולות ביולוגיות כגון DNA ,RNA וחלבונים או פעילות של רשתות ביולוגיות ומערכות ביולוגיות גדולות יותר כדי ליישם תהליכים חישוביים הכוללים אחסון, אחזור ועיבוד נתונים. פיתוח הביו-מחשב מבוסס על מספר תחומי דעת: מדעי המחשב, הנדסה, כימיה וביולוגיה.
התפתחות מדע הביוננוטכנולוגיה במאה ה-21 פרצה את הדרך ליצירת מערכות ביולוגיות המיישמות טכנולוגיות חדישות ביניהן הביו-מחשב. טכנולוגיה זו מתבססת על רשתות ביולוגיות מתוכננות מעשי ידי אדם שמטרתן לסמן ולבקר קשרים בין גורמים ביולוגים בתוך התא הבודד וכן באורגניזם השלם. מאפייני המערכת, המתבססים על מדעי המחשב וההנדסה, הם תכנות, מודולריות וגיוון.
רקע מדעי
ביו-מחשב משתמש בחומרים ביולוגים על מנת להציג פעולות חישוביות[1]. הרעיון שמולקולות יכולות לחשב הוצע על ידי קבוצה של מדעני מחשב ומהנדסי חשמל שצפו בדרך שבה מידע מעובד באורגניזמים ותאים. המדענים השוו זאת לידע התאורטי שלהם במדעי המחשב והנדסת מחשבים. פריצת הדרך הראשונה בתחום נעשתה ב-1994 על ידי פרופסור לאונרד אדלמן (Adleman) מאוניברסיטת דרום קליפורניה. המושג "חישוב" מבוסס על דרך החשיבה ועיבוד המידע של בני האדם, אשר נעשית על ידי המוח. ההנחה היא, שתא בודד כיחידת החיים מכיל בקרבו תהליכים חישוביים שתפקידם ליישם תהליכי בקרה, לאגור מידע, לעבדו ולאחזרו. תהליכים אלו מבוצעים על ידי מסלולים מטבוליים מורכבים בהם יש קלטים ופלטים. ביו-מחשב מורכב ממסלול או סדרה של מסלולים מטבוליים המערבים חומרים ביולוגים מתוכננים על ידי בני אדם המשמשים כקלטים של מערכת. רעיון הביו-מחשב עלה כפתרון למגבלות המחשבים המסורתיים כגון הצורך בהעברת מידע רב תוך כדי אחסון מינימלי של המידע[2].
סוגי ביו-מחשב
ישנם שלושה סוגים של ביו-מחשב: מחשבים ביוכימיים, מחשבים ביו-מכניים ומחשבים ביו-אלקטרונים.
מחשבים ביוכימיים
מחשבים ביוכימיים מפעילים תהליכי חישוב באמצעות מסלולים ביוכימיים מלאכותיים בהם המגיבים הנכנסים למסלול הביוכימי משמשים כקלט או קלטים והתוצרים היוצאים מהמסלול הביוכימי משמשים כפלט או פלטים. המסלול בנוי מראקציות רבות המזורזות בעזרת זרזים ביולוגים אשר מקבלים מגוון עצום של משובים אחוריים (feedback) או קדמיים (feed forward) על מנת ליצור פונקציות חישוביות. המסלול הביוכימי משמש כמעבד נתונים והתוצר הסופי הוא פונקציית החישוב. המשובים יכולים להיות חיוביים או שליליים הגורמים להגברת או להאטת התהליכים הביוכימיים בפלט. גורמי המשוב יכולים לכלול את רמת האנזימים, ריכוז המגיבים או התוצרים בראקציה. בנוסף גורמי המשוב יכולים להיות מולקולות המשפיעות אחת על השנייה דרך קשירתן ובעקבות כך לשנות את תגובתן הכימית. התוצר הייחודי שנוצר כתוצאה ממסלולים אלה מהווה את הפלט בדומה למערכת חישובית שבה קלט מתפרש לפלט.
מחשבים ביו-מכניים
מחשבים ביו-מכניים דומים למחשבים ביוכימיים בכך ששניהם מציגים תוצר ספציפי המתפרש כפונקציית חישוב המתבססת על תנאים התחלתיים ספציפיים הפועלים כקלט.
ההבדל המהותי בין שני סוגי הביו-מחשב הוא בכך שבמחשבים ביוכימיים, נוכחות או ריכוז של כימיקלים מסוימים מובילים לפלט. לעומת זאת, במחשבים ביו-מכנים המבנה התלת־ממדי של מולקולה ספציפית או קבוצה של מולקולות תחת אותם תנאים התחלתיים משמשת כפלט.
מחשבים ביו-מכניים מסתמכים על מולקולות ספציפיות שבאופן טבעי מאמצות מבנים פיזיקליים מסוימים תחת תנאים כימיים שונים.
מחשבים ביו-אלקטרונים
ביו-מחשב יכול גם להציג חישובים באופן אלקטרוני. בדומה למחשב ביוכימי וביו-מכני, תוצאת החישוב היא פלט אשר מבוסס על תנאים התחלתיים שמשמשים כקלט. במחשבים ביו-אלקטרונים, התוצר שנמדד הוא מוליכות חשמלית שנובעת מתהליכים ביואלקטרוניים המבוססים על ביו-מולקולות הפועלות בתהליכי מעבר אלקטרונים המשמשות כקלט של המערכת הביו אלקטרונית.
שרטוט סכמטי של הדוגמה המרכזית של הביולוגיה המולקולרית
שליפת האינפורמציה שבסופה נוצרים הפלטים בדמות פונקציות חלבוניות תלוי בקלטים רבים ובתהליכי בקרה המיושמים בתהליכי משוב מסובכים מאד.
תהליכי הבקרה והמשוב יכולים להיות ברמות השונות: רמת ה- DNA בו הפלט יהיה תהליך השעתוק, ברמת ה-RNA בו הפלט יהיה התרגום וברמת החלבון בו הפלט יהיה הפונקציה החלבונית. מדובר בתהליך מעגלי שכן חלק מהפונקציות החלבוניות המהוות כפלטים משמשות כקלטים לכל אחת מהרמות האחרות שהרי תפקידם לטפל ולבקר את תהליכי השעתוק והתרגום.
באפשרותנו לנצל מערכות אלו ברמות השונות על-מנת למדל תהליכים חישוביים.
DNA
מולקולת ה- DNA מועדפת לבניית משטחים שעליהם יתבססו ביו-מחשבים בזכות תכונותיה הפיזיקליות והכימיות. המאמצים לרתום את החומר הגנטי ליישום תהליכים חישוביים נבעו מתוך ההבנה כי הגנום על כל נדבכיו פועל כביו-מחשב טבעי שהרי החומר הגנטי מקודד לחלבון שהפונקציה שלו מהווה את הפלט. יוצא אפוא שבחומר הגנטי מאוחסנת אינפורמציה המתבטאת בהתאם לקלטים ביולוגים הכוללים פקטורים מסוגים שונים. הרעיון של חישוב באמצעות DNA עדיין בתהליכי פיתוח ומחקר הן ברמת המבחנה (in vitro) והן ברמת האורגניזם השלם (in vivo). תוצאות מבטיחות במחקרים מסוגים אלה יאפשרו בעתיד פריצת דרך בתחומי הביולוגיה ומדעי המחשב גם יחד.
חישוב מסוג זה מנוצל לצורך שימושים רבים, משערים לוגיים, למידה על דפוסי ביטוי של גנים שונים וכלה בדיאגנוזה וריפוי מחלות שונות. לדוגמה:
שיגור תרופות חכמות שפעולתן תלויה בעיבוד נתוני הסביבה.
RNA
RNA משמש נשא של האינפורמציה האגורה ב-DNA אשר בגרעין התא (בתאים אאוקריוטים) לתהליך ביטוי החלבונים בציטופלזמת התא.
השילוב של יכולת אחסון מידע ב-RNA והעובדה ש-RNA יכול להיות מסונתז בתאים הופך אותו להיות חומר המוצא האידיאלי ליצירת ביו-מחשב in vivo.
ישנם שני סוגים של מולקולות RNA אשר עליהם מתבסס הביו-מחשב. הסוג הראשון: RNAi - RNA interference- השתקת ביטוי גנים באמצעות מולקולות RNA קטנות קצרות (siRNA). בקרה על ידי RNAi מאפשרת חישובים לוגיים מרובי תפוקה. מולקולות ה-RNA הקצרות נקשרות לאזור שאינו מתורגם (UTR), בצד ה-’3 אשר ב- RNA שליח, (mRNA), באמצעות זיווג בסיסים ובכך לא מאפשרות תרגום חלבון ממולקולות אלה. עיקרון זה מאפשר ליצור מספר יישומים.
הסוג השני: מנגנון riboswitch - מבנים פנימיים יציבים של mRNA המאפשרים תרגום/ עיכוב תרגום חלבונים מה- mRNA. יצירת ה-riboswitches יכולה להשתנות בהתאם לקלטים שונים כגון טמפרטורה ומולקולות שונות. השפעות אלו והאינטראקציות בין riboswitches שונים בתוך אותה מולקולה ובין מולקולות שונות מאפשרות להנדס רשתות לוגיות[7].
יישומים שונים התפרסמו בשנים האחרונות בנוגע לביו-מחשב המבוסס על RNA, כגון:
החדרה מתוכננת של אתרי קישור של מולקולות ה-RNA קטנות שונות ב-mRNA מסוים כדי להשתיק את אותה המולקולה בצורה ייחודית[1]. קומבינציות של מולקולות ה-RNA הקטנות מייצגות רשתות חישוב של NOT-AND-NOT או OR-OR-OR.
מולקולות ssDNA (מולקולות DNA קצרות) מעכבות ביטוי גנים המבוטאים בסרטן הערמונית. מולקולות DNA ארוכות המכילות רצפים משלימים לרצפי mRNA הקשורים לגנים המבוטאים ברמות לא נורמליות בתאי ערמונית סרטניים חודרות לתאי הערמונית. כאשר רמות של mRNA יתאימו לרמות ה-mRNA המאפיינות את סרטן הערמונית, מולקולות DNA הארוכות יעברו חיתוך למקטעים קצרים המעכבים את ביטוי הגנים המבוטאים באופן לא מבוקר[8].
חלבונים
מערכות מבוססות חלבונים מסתמכות על בקרות שונות ברשתות ביולוגיות קיימות. הביו-מחשב הראשון התבסס על חלבונים (פקטורי שעתוק) המבקרים ביטוי גנים. הביו-מחשב אוסף קלטים שונים באמצעות רשתות חלבוניות שונות כדי לייצר שערים לוגיים שתוצרם יהיה פלט ייחודי כגון: AND, NOT.
מחקרים נוספים בתחום מציגים יישומים שונים של הביו-מחשב מבוסס חלבונים, כגון:
זירוז ראקציות כימיות באמצעות אנזימים מתוכנתים[10].
ביוסנסור המייצר פלואורסצנציה ספציפית במנגנון של FRET- Fluorecsece Resonance Energy Transfer כתגובה לתהליכי זרחון ספציפיים בתא המשמשים כקלט ובכך מהווה אינדיקטור לפעילות תהליכים מסוימים ולנוכחות חומרים מסוימים[11].
היישום המידי של ביו מחשבים ברפואה הוא בתחום שיגור תרופות חכמות. המטרה שנשא התרופה יהיה בעל יכולת לקלוט את המידע מהסביבה לעבדו ולהחליט האם להפעיל את התרופה בהתאם לנתונים. לשם כך המשגר נושא בחובו אלמנט חישובי מתוכנן מראש הקולט מידע מהסביבה ומוציא פלט בצורת הפעלת התרופה באתר המטרה לפי התנאים שהוגדרו על ידי המתכנן.
^Ratner T, Piran R, Jonoska N, Keinan E. Chem .; (2013). "Biologically relevant molecular transducer with increased computing power and iterative abilities." Chem Biol. 23;20(5):726-33. doi: 10.1016/j.chembiol.2013.02.016.
PMID23706637.
^Saaem I, LaBean TH.; (2013). "Overview of DNA origami for molecular self-assembly, Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol.5(2):150-62. doi: 10.1002/wnan.1204. PMID23335504.
^Modi, S., Nizak, C., Surana, S., Halder, S. & Krishnan; (2013)." Two DNA nano
machines map pH changes along intersecting endocytic pathways inside the same cell",Nature Nanotechnology.8(6):459-67. doi: 10.1038/nnano.2013.92. PMID23708428.
^. Seelig, G., Soloveichik, D., Zhang, D. Y. & Winfree, E.; (2006). "Enzyme-free nucleic acid logic circuits",Science. 8;314(5805):1585-8.
doi:10.1126/1132493. PMID17158324
^Meikang Qiu, Emil Khisamutdinov, Zhengyi Zhao, Cheryl Pan, Jeong-Woo Choi, Neocles B.; (2013). "RNA nanotechnology for computer design and in vivo computation",Philos Trans A Math Phys Eng Sci. 2;371(2000):20120310. doi: 10.1098/rsta.2012.0310. PMID24000362
^Yaakov Benenson, Binyamin Gil, Rivka Adar,Ehud Shapiro.; (2004)."An autonomous molecular computer for logical control of gene expression",Nature 429, 423-429.doi:10.1038/nature02551. PMID15116117
^Călin C. Guet, Michael B. Elowitz, Weihong Hsing,Stanislas Leibler.; (2002)."Combinatorial Synthesis of Genetic Networks",Science.296(5572):1466-70.
doi:10.1126/science.1067407. PMID12029133.
^Richard Jones.; (2009). "Computing with molecules.".Nat Nanotechnol. 2009 Apr;4(4):207.doi:10.1038/nnano.2009.61. PMID19350021.
^Matthew Fosbrink, Nwe-Nwe Aye-Han, Raymond Cheong, Andre Levchenko, and Jin Zhang.; (2010). "Visualization of JNK activity dynamics with a genetically encoded fluorescent biosensor",pnas.23;107(12):5459-64. doi:10.1073/0909671107. PMID20212108.
