En 1199 converteuse en xenro do emperador bizantino Aleixo III Anxo e fíxose famoso durante o sitio de Constantinopla polos latinos (1203-1204). Trala caída da cidade, liderou unha banda de fuxitivos de Bitinia e estableceuse na cidade de Nicea.
Eliminado o perigo dunha invasión das forzas latinas, que derrotou en 1204, foi reclamado en Europa para facer fronte a unha invasión búlgara. Empezou a traballar no establecemento dun novo estado bizantino en Asia Menor e, en 1206, tomou o título de emperador.
Os anos seguintes, Teodoro estivo acosado por inimigos que rodeaban o seu estado. Emprendeu continuas campañas contra o emperador latinoHenrique de Flandres, derrotou ao seu rival Aleixo I, emperador de Trebisonda e levou a cabo diversos ataques contra Kay Khusrau I, sultán de Rum que instigara a guerra contra Aleixo III.
A vitoria que coroou a Teodoro tivo lugar en 1210, cando nunha batalla preto de Antioquía de Pisidia, capturou a Alexis e tomou a cidade que se atopaba en mans dos turcos.
Aínda que non existen probas das súas calidades como home de estado, a súa coraxe e as súas habilidades militares conseguiron que esta nación bizantina non só sobrevivise senón que conseguise derrotar as invasións latinas.
Trala morte de Ana en 1212, Teodoro casou con Filipa de Armenia, filla do rei Rubén III de Armenia. O matrimonio anulouse ao ano seguinte por motivos relixiosos e o fillo do matrimonio, Constantino, quedou desherdado.
