Factor de necrose tumoral (familia)

TNF e Factor de necrose tumoral (indicados sen máis especificación) redirixen aquí. Para a forma alfa ver TNF-alfa.

Factor de necrose tumoral (familia)
Estrutura trimérica do TNF alfa, producido por Mus musculus, baseado en PDB 2TNF (resolución de 1,4 Å). Os monómeros represéntanse con diferentes cores. Baeyens, KJ et al. (1999).[1] Figura obtido usando FirstGlance Jmol.
Identificadores
Símbolo	TNF
Pfam	PF00229
InterPro	IPR006052
PROSITE	PDOC00224
SCOPe	1tnf / SUPFAM
OPM superfamily	357
OPM protein	2hew
Estruturas proteicas dispoñibles: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum resumo de estruturas

Factor de necrose tumoral (familia)
Estrutura cristalina de trail-sdr5
Identificadores
Símbolo	TNF
Pfam	PF00229
Pfam clan	CL0100
InterPro	IPR006052
PROSITE	PDOC00561
SCOPe	1tnr / SUPFAM
Estruturas proteicas dispoñibles: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum resumo de estruturas

A familia do factor de necrose tumoral (ou familia TNF) é un grupo de citocinas que pode causar a morte celular (apoptose). Os primeiros dous membros desta familia que se identificaron foron:

• Factor de necrose tumoral alfa (TNF-α), que é o membro mellor coñecido da familia (xeralmente cando se di TNF sen especificar máis, estanse referindo ao TNF-α, xa que foi renomeado como TNF). É unha citotoxina derivada dos monocitos que foi implicada na regresión de tumores, shock séptico, e caquexia.^[2][3] A proteína sintetízase como unha prohormona cunha secuencia sinal atípica e infrecuentemente longa, que está ausente na citocina madura que se segrega.^[4] Un tramo curto hidrofóbico de aminoácidos serve para ancorar a prohormona nas bicapas lipídicas.^[5] Tanto a proteína madura coma a forma parcialmente procesada da hormona poden ser segregadas despois da clivaxe do propéptido.^[5]
• Linfotoxina alfa, tamén chamada anteriormente factor de necrose tumoral beta (TNF-β), é unha citocina que é inhibida pola interleucina 10.^[6]

Membros da familia

Identificáronse 19 proteínas que forman parte da familia TNF baseándose en semellanzas na súa secuencia, estrutura e función.^[7] Entre elas están:^[8][9][10]

• Factor de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) (tamén chamado caquectina ^[11])^[12][13] é unha citocina con variadas funcións. Pode causar a citólise de cértas liñas celulares tumorias; está implicado na indución da caquexia; é un potente piróxeno, que causa febre por acción directa ou por estimulación da secreción de interleucina-1; pode estimular a proliferación celular e inducir a diferenciación celular baixo certas condicións.
• Linfotoxina alfa (LT-alfa) e linfotoxina beta (LT-beta), que son dúas citocinas relacionadas producidas por linfocitos que son citotóxicas para unha ampla variedade de células tumorais tanto in vitro coma in vivo.^[14]
• Antíxeno gp39 de células T (CD40L), unha citocina que parece que é importante para o desenvolvemento e activación de células B.
• CD27L, unha citocina que xoga un papel na activación das células T. Induce a proliferación de células T coestimuladas e potencia a xeración de células T citolíticas.
• CD30L, unha citocina que induce a proliferación de células T.
• FASL, unha proteína da superficie celular implicada na morte celular.^[15]
• 4-1BBL, unha molécula de superficie das células T inducible, que contribúe á estimulación das células T.
• OX40L, unha proteína da superficie celular que coestimula a proliferación de células T e a produción de citocinas.^[16]
• Ligando que induce a apoptose relacionado co TNF (TRAIL), unha citocina que induce a apoptose.^[17]

Modelo de enlaces de hidróxeno entre a Asn34 da subunidade A e a Arg82 da subuinidade C, producidas por Mus musculus, baseada en PDB 2TNF. Os residuos que participan no enlace de hidróxeno móstranse como paus. A lonxitude de enlace curta, de 2,84Å, suxire claramente un forte enlace de hidróxeno que mantén a estrutura terciaria. Baeyens, KJ et al. (1999).^[1] Xerado en Chimera.

Todas estas citocinas parecen formar complexos homotriméricos (ou heterotriméricos no caso das LT-alfa/beta), que son recoñecidos polos seus respectivos receptores. Establécense fortes enlaces de hidróxeno entre os monómeros que estabilizan a estrutura terciaria. Un deses exemplos é o enlace de hidróxeno Asn34-Arg82 no TNF alfa de Mus musculus.^[1] O patrón PROSITE desta familia está localizado nunha cadea beta na sección central da proteína, que está conservada en todos os membros da familia.

Todos os membros da familia TNF, coa excepción da linfotoxina segregada e do ligando indutor da proliferación (APRIL), son proteínas transmembrana de tipo II que sobresaen da superficie das células inmunitarias. Estes ligandos TNF unidos a membranas sinalizan con frecuencia ás propias células inmunitarias cando estas fan contacto e se unen aos seus receptores cognados situados noutras células.^[7]

Exemplos

Proteínas humanas que conteñen este dominio son:

• CD40LG (TNFSF5); CD70 (TNFSF7); EDA; FASLG (TNFSF6); LTA (TNFSF1); LTB (TNFSF3);
• TNF
• TNFSF4 (OX40L); TNFSF8 (CD153); TNFSF9; TNFSF10 (TRAIL); TNFSF11 (RANKL); TNFSF12 (TWEAK); TNFSF13; TNFSF13B; TNFSF14; TNFSF15; TNFSF18;

Notas

1. Baeyens KJ, De Bondt HL, Raeymaekers A, Fiers W, De Ranter CJ (April 1999). "The structure of mouse tumour-necrosis factor at 1.4 Å resolution: towards modulation of its selectivity and trimerization". Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 55 (Pt 4): 772–8. PMID 10089307. doi:10.1107/s0907444998018435. 
2. Fransen L, Müller R, Marmenout A, Tavernier J, Van der Heyden J, Kawashima E, Chollet A, Tizard R, Van Heuverswyn H, Van Vliet A (June 1985). "Molecular cloning of mouse tumour necrosis factor cDNA and its eukaryotic expression". Nucleic Acids Res. 13 (12): 4417–29. PMC 321797. PMID 2989794. doi:10.1093/nar/13.12.4417. 
3. Kriegler M, Perez C, DeFay K, Albert I, Lu SD (April 1988). "A novel form of TNF/cachectin is a cell surface cytotoxic transmembrane protein: ramifications for the complex physiology of TNF". Cell 53 (1): 45–53. PMID 3349526. doi:10.1016/0092-8674(88)90486-2. 
4. Sherry B, Jue DM, Zentella A, Cerami A (December 1990). "Characterization of high molecular weight glycosylated forms of murine tumor necrosis factor". Biochem. Biophys. Res. Commun. 173 (3): 1072–8. PMID 2268312. doi:10.1016/S0006-291X(05)80895-2. 
5. Cseh K, Beutler B (September 1989). "Alternative cleavage of the cachectin/tumor necrosis factor propeptide results in a larger, inactive form of secreted protein". J. Biol. Chem. 264 (27): 16256–60. PMID 2777790. 
6. Waltenbaugh C, Doan T, Melvold R, Viselli S (2008). Immunology. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. p. 68. ISBN 0-7817-9543-5. 
7. Sun M, Fink PJ (2007). "A new class of reverse signaling costimulators belongs to the TNF family". J Immunol. 179 (7): 4307–12. PMID 17878324. doi:10.4049/jimmunol.179.7.4307. 
8. Peitsch MC, Jongeneel CV (February 1993). "A 3-D model for the CD40 ligand predicts that it is a compact trimer similar to the tumor necrosis factors". Int. Immunol. 5 (2): 233–8. PMID 8095800. doi:10.1093/intimm/5.2.233. 
9. Farrah T, Smith CA (July 1992). "Emerging cytokine family". Nature 358 (6381): 26. PMID 1377364. doi:10.1038/358026b0. 
10. Bazan JF (September 1993). "Emerging families of cytokines and receptors". Curr. Biol. 3 (9): 603–6. PMID 15335677. doi:10.1016/0960-9822(93)90009-D. 
11. D. CAPUT, et al., Identification of a common nucleotide sequence in the 3'-untranslated region of mRNA molecules specifying inflammatory mediators, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:1670-1674 Biochemistry, 1986 and references cited)
12. Beutler B, Cerami A (October 1988). "The history, properties, and biological effects of cachectin". Biochemistry 27 (20): 7575–82. PMID 3061461. doi:10.1021/bi00420a001. 
13. Vilcek J, Lee TH (April 1991). "Tumor necrosis factor. New insights into the molecular mechanisms of its multiple actions". J. Biol. Chem. 266 (12): 7313–6. PMID 1850405. 
14. Browning JL, Ngam-ek A, Lawton P, DeMarinis J, Tizard R, Chow EP, Hession C, O'Brine-Greco B, Foley SF, Ware CF (March 1993). "Lymphotoxin beta, a novel member of the TNF family that forms a heteromeric complex with lymphotoxin on the cell surface". Cell 72 (6): 847–56. PMID 7916655. doi:10.1016/0092-8674(93)90574-A. 
15. Suda T, Takahashi T, Golstein P, Nagata S (December 1993). "Molecular cloning and expression of the Fas ligand, a novel member of the tumor necrosis factor family". Cell 75 (6): 1169–78. PMID 7505205. doi:10.1016/0092-8674(93)90326-L. 
16. Baum PR, Gayle RB, Ramsdell F, Srinivasan S, Sorensen RA, Watson ML, Seldin MF, Baker E, Sutherland GR, Clifford KN (September 1994). "Molecular characterization of murine and human OX40/OX40 ligand systems: identification of a human OX40 ligand as the HTLV-1-regulated protein gp34". EMBO J. 13 (17): 3992–4001. PMC 395319. PMID 8076595. 
17. Wiley SR, Schooley K, Smolak PJ, Din WS, Huang CP, Nicholl JK, Sutherland GR, Smith TD, Rauch C, Smith CA (December 1995). "Identification and characterization of a new member of the TNF family that induces apoptosis". Immunity 3 (6): 673–82. PMID 8777713. doi:10.1016/1074-7613(95)90057-8. 

Este artigo incorpora textos en dominio público de Pfam e InterPro - IPR006052.

Véxase tamén

Ligazóns externas

• Tumor Necrosis Factors Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
• xene pex1 do factor de necrose tumoral