8-Oxo-2'-desoxiguanosina

8-Oxo-2'-desoxiguanosina
Nome IUPAC

2-amino-9-[(2R,4S,5R)-4-hidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-3,7-dihidropurina-6,8-diona

Outros nomes

7,8-Dihidro-8-oxo-2'-deoxiguanosina; 7,8-dihidro-8-oxodesoxiguanosina; 8-hidroxi-2'-deoxiguanosina; 8-hidroxideoxiguanosina; 8-oxo-2'-desoxiguanosina; 8-oxo-7,8-dihidro-2'-desoxiguanosina; 8-oxo-7,8-dihidrodesoxiguanosina; 8-oxo-dG; 8-OH-dG

Identificadores
Número CAS 88847-89-6
PubChem 73318
ChemSpider 66049
ChEBI CHEBI:40304
Imaxes 3D Jmol Image 1
Image 2
Propiedades
Fórmula molecular C10H13N5O5
Masa molecular 283.24 g/mol

Se non se indica outra cousa, os datos están tomados en condicións estándar de 25 °C e 100 kPa.

A 8-oxo-2'-desoxiguanosina (8-oxo-dG) é un derivado oxidado do nucleósido desoxiguanosina. Está formado pola base nitroxenada derivada 8-oxoguanina unida ao azucre 2-desoxirribosa. A 8-oxo-dG é un dos principais produtos da oxidación do ADN.[1] A cuantificación das concentracións de 8-oxo-dG nunha célula son unha medida do estrés oxidativo ao que está exposta. Diversos estudos suxiren que o incremento de 8-oxo-dG nas células favorece a aparición de cancros.

A 8-oxo-dG no ADN

Epitelio do colon dun rato que non sofre tumoroxénese de colon (A), e nun rato que sofre tumoroxénese de colon (B). Os núcleos celulares están tinguidos de azul escuro con hematoxilina (polos ácidos nucleicos) e inmunotinguidas de marrón para a 8-oxo-dG. O nivel de 8-oxo-dG foi graduado nos núcleos das células das criptas do colon nunha escala do 0 ao 4. Os ratos que non sofren tumoroxénese tiñan niveis de 8-oxo-dG nas criptas de 0 a 2 (o panel A mostra o nivel 1) mentres que os ratos que progresaron ata o tumor de colon tiñan niveis de 3 a 4 de 8-oxo-dG nas células das criptas do colon (o panel B mostra o nivel 4). A tumoroxénese era inducida pola adición de desoxicolato á dieta do rato para dar un nivel de desoxicolato no colon do rato similar ao nivel que se encontra no colon humano cunha dieta alta en graxas.[2] As imaxes fixéronse a partir de fotomicrografías orixinais.

Os niveis de estado estacionario dos danos no ADN representan o equilibrio entre a formación dos danos e a súa reparación. Swenberg et al.[3] mediron as frecuencias medias do estado estacionario dos danos no ADN en células de mamíferos. O dano oxidativo máis frecuente presente normalmente no ADN é a 8-oxo-dG, que aparece cunha frecuencia media de 2.400 por célula.

Cando a formación de 8-oxo-dG é inducida por un axente que causa danos no ADN, esta é rapidamente reparada. Por exemplo, a presenza de 8-oxo-dG multiplícase por 10 nos fígados de ratos sometidos a radiacións ionizantes, pero o exceso de 8-oxo-dG é rapidamente eliminado e ten unha vida media de só 11 minutos.[4]

Segundo Valavanidis et al.[5] o incremento dos niveis de 8-oxo-dG nun tecido poden servir como biomarcador do estrés oxidativo. Estes autores tamén indicaron que se encontra frecuentemente un incremento dos niveis de 8-oxo-dG durante a carcinoxénexe.

Na figura que se mostra nesta sección, móstrase no panel A o epitelio do colon dun rato ao que se lle deu unha dieta normal e ten un baixo nivel de 8-oxo-dG nas súas criptas do colon. No panel B móstrase o epitelio do colon dun rato que probablemente está sufrindo tumoroxénese de colon (debido a que se engadiu desoxicolato á súa dieta[2]) e ten un alto nivel de 8-oxo-dG no seu epitelio do colon. O desoxicolato incrementa a produción intracelular de oxíxeno reactivo, o que ten como resultado un incremento do estrés oxidativo,[6][7] e isto conduce á tumoroxénese e carcinoxénese. De 22 ratos alimentados no experimento coa dieta suplementada con desoxicolato, 20 (91%) desenvolveron tumores de colon despois de 10 meses tomando esa dieta, e os tumores de 10 destes ratos (45% dos ratos) incluían un adenocarcinoma (cancro).[2]

A 8-oxo-dG no envellecemento

A presenza de 8-oxo-dG aumenta coa idade no ADN de tecidos de mamíferos.[8] Este aumento prodúcese tanto no ADN mitocondrial coma no nuclear.[9] Fraga et al.[10] estimaron que en riles de ratos, por cada 54 residuos de 8-oxo-dG reparados, queda sen reparar un residuo.

A 8-oxo-dG na carcinoxénese

Valavanidis et al.[5] sinalaron que os danos oxidativos, como a formación de 8-oxo-dG, probablemente contribúen carcinoxénese por medio de dous mecanismos. O primeiro mecanismo implica a modulación da expresión xénica, mentres que o segundo ten lugar por indución de mutacións.

Alteracións epixenéticas

A alteración epixenética, por exemplo por metilación de illas CpG nunha rexión promotora dun xene, pode reprimir a expresión do xene. En xeral, a alteración epixenética pode modular a expresión xénica. Segundo Bernstein e Bernstein,[11] a reparación de varios tipos de danos no ADN pode, con baixa frecuencia, deixar restos de diferentes procesos de reparación, e deste modo causar alteracións epixenéticas. A 8-oxo-dG é reparda principalmente por reparación por escisión de bases (BER).[12] Li et al.[13] revisaron diversos estudos e indicaron que unha ou máis proteínas da BER tamén participan nas alteracións epixenéticas que implican a metilación do ADN, desmetilación ou reaccións acopladas á modificación de histonas. Nishida et al.[14] examinaron os niveis de 8-oxo-dG e avaliaron a metilación dos promotores de 11 xenes supresores de tumores en 128 mostras de biopsias de fígado. Estas biopsias extraéronse de pacientes con hepatite C crónica, unha condición que causa danos oxidativos no fígado. Entre os cinco factores avaliados, só o incremento dos niveis de 8-oxo-dG estaba altamente correlacionado coa metilación do promotor de xenes supresores de tumores (p<0,0001). Esta metilación do promotor podería ter reducido a expresión destes xenes supresores de tumores e contribuído á carcinoxénese.

Mutaxénese

Yasui et al.[15] examinaron o destino que tiña a 8-oxo-dG cando este derivado oxidado da deoxiguanosina era inserido no xene da timidina quinase nun cromosoma de células linfoblastoides humanas en cultivo. Inseriron 8-oxo-dG nunhas 800 células, e puideron detectar os produtos que aparecían despois da inserción desta base alterada, o que determinaron a partir dos clons producidos despois do crecemento das células. A 8-oxo-dG fora cambiada a G no 86% dos clons, o que probablemente reflectía unha exacta reparación por escisión de bases ou síntese translesión sen mutación. As transversións G:C a T:A ocorrían no 5,9% dos clons, as delecións dunha soa base no 2,1%, e as transversións G:C a C:G no 1,2%. En conxunto, estas mutacións máis comúns totalizaban o 9,2% do 14% das mutacións xeradas no sitio da inserción da 8-oxo-dG. Entre as outras mutacións nos 800 clons analizados, houbo tamén 3 delecións máis grandes, de tamaños de 6, 33 e 135 pares de bases. Así, a 8-oxo-dG, se non se repara, pode causar directamente mutacións frecuentes, algunhas das cales contribúen á carcinoxénese.

Notas

  1. ↑ Nadja C. de Souza-Pinto; Lars Eide; Barbara A. Hogue; Tanja Thybo; Tinna Stevnsner; Erling Seeberg; Arne Klungland & Vilhelm A. Bohr (July 2001). "Repair of 8-Oxodeoxyguanosine Lesions in Mitochondrial DNA Depends on the Oxoguanine DNA Glycosylase (OGG1) Gene and 8-Oxoguanine Accumulates in the Mitochondrial DNA of OGG1-defective Mice". Cancer Research 61 (14): 5378–5381. PMID 11454679. 
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 Prasad AR, Prasad S, Nguyen H, Facista A, Lewis C, Zaitlin B, Bernstein H, Bernstein C (2014). "Novel diet-related mouse model of colon cancer parallels human colon cancer". World J Gastrointest Oncol 6 (7): 225–43. PMC 4092339. PMID 25024814. doi:10.4251/wjgo.v6.i7.225. 
  3. ↑ Swenberg JA, Lu K, Moeller BC, Gao L, Upton PB, Nakamura J, Starr TB. (2011) Endogenous versus exogenous DNA adducts: their role in carcinogenesis, epidemiology, and risk assessment. Toxicol Sci. 120(Suppl 1):S130-45. doi 10.1093/toxsci/kfq371 PMID 21163908
  4. ↑ Hamilton ML, Guo Z, Fuller CD, Van Remmen H, Ward WF, Austad SN, Troyer DA, Thompson I, Richardson A (2001). "A reliable assessment of 8-oxo-2-deoxyguanosine levels in nuclear and mitochondrial DNA using the sodium iodide method to isolate DNA". Nucleic Acids Res. 29 (10): 2117–26. PMC 55450. PMID 11353081. doi:10.1093/nar/29.10.2117. 
  5. ↑ 5,0 5,1 Valavanidis A, Vlachogianni T, Fiotakis K, Loridas S (2013). "Pulmonary oxidative stress, inflammation and cancer: respirable particulate matter, fibrous dusts and ozone as major causes of lung carcinogenesis through reactive oxygen species mechanisms". Int J Environ Res Public Health 10 (9): 3886–907. PMC 3799517. PMID 23985773. doi:10.3390/ijerph10093886. 
  6. ↑ Tsuei J, Chau T, Mills D, Wan YJ. Bile acid dysregulation, gut dysbiosis, and gastrointestinal cancer. Exp Biol Med (Maywood). 2014 Nov;239(11):1489-504. doi: 10.1177/1535370214538743. PMID 24951470
  7. ↑ Ajouz H, Mukherji D, Shamseddine A. Secondary bile acids: an underrecognized cause of colon cancer. World J Surg Oncol. 2014 May 24;12:164. doi: 10.1186/1477-7819-12-164. Review. PMID 24884764
  8. ↑ Nie B, Gan W, Shi F, Hu GX, Chen LG, Hayakawa H, Sekiguchi M, Cai JP (2013). "Age-dependent accumulation of 8-oxoguanine in the DNA and RNA in various rat tissues". Oxid Med Cell Longev 2013: 303181. PMC 3657452. PMID 23738036. doi:10.1155/2013/303181. 
  9. ↑ Hamilton ML, Van Remmen H, Drake JA, Yang H, Guo ZM, Kewitt K, Walter CA, Richardson A (2001). "Does oxidative damage to DNA increase with age?". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (18): 10469–74. PMC 56984. PMID 11517304. doi:10.1073/pnas.171202698. 
  10. ↑ Fraga CG, Shigenaga MK, Park JW, Degan P, Ames BN (1990). "Oxidative damage to DNA during aging: 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine in rat organ DNA and urine". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (12): 4533–7. PMC 54150. PMID 2352934. doi:10.1073/pnas.87.12.4533. 
  11. ↑ Bernstein C, Bernstein H (2015). "Epigenetic reduction of DNA repair in progression to gastrointestinal cancer". World J Gastrointest Oncol 7 (5): 30–46. PMC 4434036. PMID 25987950. doi:10.4251/wjgo.v7.i5.30. 
  12. ↑ Scott TL, Rangaswamy S, Wicker CA, Izumi T (2014). "Repair of oxidative DNA damage and cancer: recent progress in DNA base excision repair". Antioxid. Redox Signal. 20 (4): 708–26. PMC 3960848. PMID 23901781. doi:10.1089/ars.2013.5529. 
  13. ↑ Li J, Braganza A, Sobol RW (2013). "Base excision repair facilitates a functional relationship between Guanine oxidation and histone demethylation". Antioxid. Redox Signal. 18 (18): 2429–43. PMC 3671628. PMID 23311711. doi:10.1089/ars.2012.5107. 
  14. ↑ Nishida N, Arizumi T, Takita M, Kitai S, Yada N, Hagiwara S, Inoue T, Minami Y, Ueshima K, Sakurai T, Kudo M (2013). "Reactive oxygen species induce epigenetic instability through the formation of 8-hydroxydeoxyguanosine in human hepatocarcinogenesis". Dig Dis 31 (5-6): 459–66. PMID 24281021. doi:10.1159/000355245. 
  15. ↑ Yasui M, Kanemaru Y, Kamoshita N, Suzuki T, Arakawa T, Honma M (2014). "Tracing the fates of site-specifically introduced DNA adducts in the human genome". DNA Repair (Amst.) 15: 11–20. PMID 24559511. doi:10.1016/j.dnarep.2014.01.003. 

Véxase tamén

Outros artigos

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!