La US 322 débute à l'intersection entre Superior Avenue et East Roadway à Public Square dans le centre-ville de Cleveland. À l'est de Public Square, elle forme un multiplex avec la US 6 sur Superior Avenue. Elle bifurque ensuite sur 13th Street puis sur Chester Avenue. À University Circle, la US 322 forme un bref multiplex avec la US 20 et traverse le campus de la Case Western Reserve University. Le multiplex prend fin à l'est de University Circle, où la US 322 se dirige vers le sud et devient Mayfield Road. Elle entre dans les banlieues est de Cleveland que sont Cleveland Heights, South Euclid, Lyndhurst, Mayfield Heights et Gates Mills. Elle continue ensuite vers l'est et passe par Chesterland et Orwell avant d'atteindre la frontière avec la Pennsylvanie au sud de Pymatuning Reservoir.
À Lewistown, elle débute un multiplex avec la US 22. Le multiplex mène la US 322 jusqu'à Harrisburg en longeant le fleuve Susquehanna. À Harrisburg, elle rejoint l'I-81 puis l'I-83. À l'est de la ville, elle quitte l'autoroute pour se diriger vers l'est puis le sud-est. Elle passe par Hummelstown, Campbelltown, Cornwall, Ephrata, Downingtown et West Chester. Là, elle rejoint la US 202 jusqu'aux environs de Chester Heights où elle rejoint la US 1 sur une courte distance. Elle se dirige ensuite vers le sud-est, rejoint l'I-95 et la quitte à Chester. Elle se dirige vers le sud-est et atteint la rive du fleuve Delaware, marquant la frontière avec le New Jersey.
New Jersey
La US 322 entre au New Jersey via le Pont Commodore Barry. Elle se dirige vers le sud-est et atteint Mullica Hill. Elle poursuit ensuite vers le sud-est jusqu'à Glassboro, où elle traverse la Rowan University. Elle continue vers le sud jusqu'à Williamstown et Folsom. Près de Mays Landing, la US 40 rejoint la US 322 et les routes forment un multiplex jusqu'à leur terminus est qu'elles partagent, avec Atlantic Avenue et Pacific Avenue à Atlantic City.
