Il aurait dû s'agir du premier lancement 100 % composé d’un équipage russe depuis plus de 20 ans. Le second ingénieur de vol devait être Sergueï Korsakov, avec Dimitri Peteline comme doublure.
Le 9 mars 2021, Roscosmos annonce que face à une tardive demande de la NASA, l'équipage existant est modifié pour inclure Mark Vande Hei au lieu de Sergueï Korsakov dans l'équipage principal et Anne McClain au lieu de Dmitri Peteline dans l'équipage de réserve, prolongeant ainsi les vols des astronautes de la NASA sur les vaisseaux spatiaux Soyouz pour au moins un autre vol[1],[2]. Cet accord est dans le cadre d'un échange avec Axiom Space, donnant accès pour cette société à une place sur une mission NASA de Dragon ou de Starliner[3].
Sergueï Korsakov sera affecté à un vol commercial américain[4].
Le , le vaisseau est désamarré du module Rassvet pour être amarré au nouveau module Nauka, arrivé au mois de juillet sur l'ISS.
Le , à 9 h 2 UTC, lors de la préparation du système de propulsion pour son départ prévu deux jours plus tard, le Soyouz MS-18 déclenche par inadvertance ses propulseurs au-delà de l'heure prévue, ce qui entraîne une modification de l'orientation de l'ISS jusqu'à 57°. Le système de contrôle d'attitude de la station contrecarre ensuite ce mouvement en activant les propulseurs du segment russe.
Comme prévu, le Soyouz MS-18 se sépare de l'ISS le à 1 h 14 UTC, ce qui met fin à l'expédition 65. Il ramène sur Terre Oleg Novitski, ainsi que Klim Chipenko et Ioulia Peressild, tous deux arrivés dans la station le 5 octobre précédent à bord de Soyouz MS-19[5]. Il atterrit à 4 h 35 min 44 s UTC dans la steppe du Kazakhstan.
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