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Après des études secondaires à la Braddock High School de Miami (Floride), Sean Rodriguez est repêché le 3 juin2003 par les Angels de Los Angeles au troisième tour de sélection[1]. Il perçoit un bonus de 400 000 dollars à la signature de son premier contrat professionnel le 4 juin 2003.
Il joue 553 matchs des Rays en 5 saisons, de 2010 à 2014. Sa moyenne au bâton s'élève à ,228 durant cette période avec 40 circuits, 172 points produits et 185 points marqués. En 96 matchs à sa dernière saison chez les Rays en 2014, sa moyenne au bâton (,211) et sa moyenne de présence sur les buts (,258) sont à leur plus bas depuis qu'il a joint l'équipe, mais il établit de nouveaux records personnels de circuits (12) et de points produits (41).
Il joue 139 matchs pour les Pirates en 2015, dont 102 au premier but[6], où il vient souvent relever Pedro Alvarez, à qui il est supérieur en défensive[7].
Alvarez n'étant pas de retour chez les Pirates en 2016[8] et le joueur de deuxième but Neil Walker ayant été échangé[9], Rodriguez signe le avec Pittsburgh un nouveau contrat d'un an pour 1,5 million de dollars[10].
Braves d'Atlanta
Rodriguez signe un contrat avec les Braves d'Atlanta après la saison 2016 mais ne joue que 15 matchs pour eux en 2017, frappant 6 coups sûrs.
Retour à Pittsburgh
Le , les Braves d'Atlanta échangent Rodriguez à son ancienne équipe, les Pirates de Pittsburgh, et obtiennent en retour le joueur des ligues mineures Connor Joe[11].