Il est créé cardinal à 16 ans par son oncle, le pape Sixte IV (connu pour son goût pour les beaux jeunes gens, accusé d'être son amant[1]) lors du consistoire de ; il est cardinal-diacre de Saint-Georges ad velum aureum. Il prend en même temps le nom de famille Riario, car à l'origine il s'appelle Raphaële Galeotto, il prend ainsi le nom de son oncle Pietro Riario. Le cardinal Riario est impliqué dans la conspiration contre Lorenzo de' Medici et est emprisonné, mais il est innocenté et libéré. Il est nommé légat apostolique à Pérouse en 1478. En 1479 il est nommé administrateur apostolique de Cuenca et en 1479 de Pise. Il est par la suite nommé légat en Hongrie. En 1480, Sansoni est nommé administrateur de Tréguier, en 1482 à Salamanque, à Osma en 1483, à Viterbe en 1498 et en 1508 à Arezzo et à Savone.
En 1517, Sansoni est impliqué dans le procès contre les cardinaux Bandinello Sauli et Alfonso Petrucci pour ne pas avoir révélé la conspiration contre le pape. Riario est jugé coupable par le Collège des cardinaux et perd tous ses dignités, diocèses et bénéfices. Après le paiement d'une amende de 300 000 ducats, il est rétabli dans ses dignités. Le pape lui donne son pardon en public, le nomme évêque de Malaga en 1518 et il est libéré de ses amendes en 1519.