Le río Cruz del Eje naît de l'union des ríos San Marcos, Quilpo y Candelaria.
Le río San Marcos reçoit les eaux du versant occidental de la sierra Chica, de la sierra de Cuniputo et de la Sierra de Copacabana. Ceux-ci se situent aux confins du bassin du río Primero, au sud de la localité de La Cumbre (Córdoba).
Lors de son parcours, il reçoit les eaux de :
du río Quilpo, venu de la partie nord du cordon central des sierras Grandes.
Après avoir reçu ces affluents, le río Cruz del Eje se dirige vers le nord-ouest tout comme le río de Soto et le río Pichanas et finit par se perdre dans la dépression des Salinas Grandes.
La superficie de son bassin versant est de plus ou moins 1 700 km2.