Récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes

Récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes PPAR-γ
Caractéristiques générales
Nom approuvé	Peroxisome proliferator-activated receptor alpha/NR1C3/Superfamille des récépteurs nucléaires 1 groupe C membre 3 PPAR-gamma
Symbole	PPARG
Fonction	Facteur de transcription activé par les ligands. Régulateur clé du métabolisme des lipides.
Homo sapiens / Souris
Locus	3p2512,434,356 paires de base
Localisation	noyau de la cellule
Masse moléculaire	57 619,58 Da[1]
Nombre de résidus	505 acides aminés[1]
DrugBank	P37231
Entrez 790 UniProt Q07869 GENATLAS • GeneTests • GoPubmed • HCOP • H-InvDB • Treefam • Vega

Le récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-γ ou PPARG), également connu sous le nom de récepteur de la glitazone, ou NR1C3 (récepteur nucléaire de la sous-famille 1, groupe C, membre 3) est un récepteur nucléaire de type II qui, chez l'homme, est codé par le gène PPARG.

Distribution tissulaire

Le PPARG est principalement présent dans le tissu adipeux, le côlon et les macrophages. Deux isoformes de PPARG sont détectées chez l'homme et chez la souris : PPAR-γ1 (présent dans presque tous les tissus sauf le muscle) et PPAR-γ2 (présent principalement dans le tissu adipeux et l'intestin).

Fonction

Le PPARG régule le stockage des acides gras et le métabolisme du glucose. Les gènes activés par le PPARG stimulent l'absorption des lipides et l'adipogenèse des cellules adipeuses. Les souris knockout PPARG ne génèrent pas de tissu adipeux lorsqu'elles sont nourries avec un régime riche en graisses.

Ce gène code un membre de la sous-famille des récepteurs nucléaires des PPAR (En anglais : Peroxisome Proliferator-Activated Receptor). Les PPAR forment des hétérodimères avec les récepteurs X des rétinoïdes (RXR) et ces hétérodimères régulent la transcription de divers gènes. Trois sous-types de PPAR sont connus : PPAR-alpha, PPAR-delta et PPAR-gamma. La protéine codée par ce gène est le PPAR-gamma et est un régulateur de la différenciation des adipocytes. Des variantes de transcriptions épissurées qui codent différentes isoformes ont également été décrites.

De nombreux agents naturels se lient directement avec le PPAR gamma et l'activent. Ces agents comprennent divers acides gras polyinsaturés comme l'acide arachidonique et les métabolites de l'acide arachidonique tels que certains membres de la famille des acides 5-hydroxyicosatétraénoïques et 5-oxo-eicosatétraénoïques, par exemple le 5-oxo-15(S)-HETE et le 5-oxo-ETE ou la famille des acides 15-hydroxyicosatétraénoïques comprenant le 15(S)-HETE, le 15(R)-HETE et le 15(S)-HpETE. Le phytocannabinoïde tétrahydrocannabinol (THC), son métabolite THC-COOH, et son analogue synthétique, l'acide ajulémique (AJA). L'activation du gamma PPAR par ces ligands et d'autres peut être responsable de l'inhibition de la croissance de lignées cellulaires humaines cultivées de cancer du sein, de l'estomac, du poumon, de la prostate et d'autres cancers.

Interactions

Il a été démontré que le récepteur gamma activé par les proliférateurs de péroxysomes interagit avec ces derniers :

• EDF1^[2],[3],[4]
• EP300^[5],[6]
• HDAC3^[5],[7]
• MED1^[6]
• NCOA3^[6]
• NCOA4^[8]
• NCOA2^[6]
• NR0B2^[9]
• PPARGC1A^[10],[11]
• RB1^[5].

Pertinence clinique

Le PPAR-gamma a été impliqué dans la pathologie de nombreuses maladies dont l'obésité, le diabète, l'athérosclérose et le cancer. Les agonistes du PPAR-gamma ont été utilisés dans le traitement de l'hyperlipidémie et de l'hyperglycémie.

Le PPAR-gamma diminue la réponse inflammatoire de nombreuses cellules cardiovasculaires, en particulier les cellules endothéliales. Il active le gène PON1, augmentant la synthèse et la libération de la paraoxonase 1 du foie, réduisant ainsi l'athérosclérose.

De nombreux médicaments sensibilisant à l'insuline (notamment les thiazolidinediones) utilisés dans le traitement du diabète activent le PPARG comme moyen de réduire le glucose sérique sans augmenter la sécrétion d'insuline pancréatique. L'activation du PPARG est plus efficace pour la résistance à l'insuline des muscles squelettiques que pour la résistance à l'insuline du foie. Différentes classes de composés qui activent le PPARG plus faiblement que les thiazolidinediones (les soi-disant "agonistes partiels du PPAR-gamma") sont actuellement étudiées dans l'espoir que ces composés seraient toujours des agents hypoglycémiques efficaces mais avec moins d'effets secondaires.

Il a été démontré que l'acide décanoïque triglycéride à chaîne moyenne est un ligand PPAR-gamma partiellement actif qui n'augmente pas l'adipogenèse. Il a été démontré que l'activation du PPAR-gamma par l'acide décanoïque augmentait le nombre de mitochondries, l'enzyme mitochondriale citrate synthase, l'activité du complexe I dans les mitochondries et l'activité de l'enzyme antioxydante catalase. Une protéine de fusion de PPAR-γ1 et du facteur de transcription thyroïdienne PAX8 est présente dans environ un tiers des carcinomes folliculaires de la thyroïde, pour être plus précis : les cancers avec une translocation chromosomique de t(2;3)(q13;p25), qui permet la juxtaposition de portions des deux gènes.

Il a été démontré que le cannabidiol, un phytocannabinoïde (CBD), active le PPAR gamma dans des modèles in vitro et in vivo. Les acides carboxyliques cannabinoïdes THCA, CBDA et CBGA activent le PAARy plus efficacement que leurs produits décarboxylés ; cependant, le THCA est l'acide qui a été trouvé avec la plus forte activité. En tant qu'analogue synthétique du THC-COOH, le principal métabolite non psychotrope du THC, l'acide ajulémique est également un puissant agoniste PPARγ. Le groupe des acides carboxyliques est essentiel pour une activation plus forte et plus longue.

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Références

1. Les valeurs de la masse et du nombre de résidus indiquées ici sont celles du précurseur protéique issu de la traduction du gène, avant modifications post-traductionnelles, et peuvent différer significativement des valeurs correspondantes pour la protéine fonctionnelle.
2. Brendel C, Gelman L, Auwerx J, « Multiprotein bridging factor-1 (MBF-1) is a cofactor for nuclear receptors that regulate lipid metabolism », Molecular Endocrinology, vol. 16, n^o 6,‎ juin 2002, p. 1367–77 (PMID 12040021, DOI 10.1210/mend.16.6.0843)
3. Berger J, Patel HV, Woods J, Hayes NS, Parent SA, Clemas J, Leibowitz MD, Elbrecht A, Rachubinski RA, Capone JP, Moller DE, « A PPARgamma mutant serves as a dominant negative inhibitor of PPAR signaling and is localized in the nucleus », Molecular and Cellular Endocrinology, vol. 162, n^os 1–2,‎ avril 2000, p. 57–67 (PMID 10854698, DOI 10.1016/S0303-7207(00)00211-2)
4. Gampe RT, Montana VG, Lambert MH, Miller AB, Bledsoe RK, Milburn MV, Kliewer SA, Willson TM, Xu HE, « Asymmetry in the PPARgamma/RXRalpha crystal structure reveals the molecular basis of heterodimerization among nuclear receptors », Molecular Cell, vol. 5, n^o 3,‎ mars 2000, p. 545–55 (PMID 10882139, DOI 10.1016/S1097-2765(00)80448-7)
5. Fajas L, Egler V, Reiter R, Hansen J, Kristiansen K, Debril MB, Miard S, Auwerx J, « The retinoblastoma-histone deacetylase 3 complex inhibits PPARgamma and adipocyte differentiation », Developmental Cell, vol. 3, n^o 6,‎ décembre 2002, p. 903–10 (PMID 12479814, DOI 10.1016/S1534-5807(02)00360-X)
6. Kodera Y, Takeyama K, Murayama A, Suzawa M, Masuhiro Y, Kato S, « Ligand type-specific interactions of peroxisome proliferator-activated receptor gamma with transcriptional coactivators », The Journal of Biological Chemistry, vol. 275, n^o 43,‎ octobre 2000, p. 33201–4 (PMID 10944516, DOI 10.1074/jbc.C000517200)
7. Franco PJ, Li G, Wei LN, « Interaction of nuclear receptor zinc finger DNA binding domains with histone deacetylase », Molecular and Cellular Endocrinology, vol. 206, n^os 1–2,‎ août 2003, p. 1–12 (PMID 12943985, DOI 10.1016/S0303-7207(03)00254-5)
8. Heinlein CA, Ting HJ, Yeh S, Chang C, « Identification of ARA70 as a ligand-enhanced coactivator for the peroxisome proliferator-activated receptor gamma », The Journal of Biological Chemistry, vol. 274, n^o 23,‎ juin 1999, p. 16147–52 (PMID 10347167, DOI 10.1074/jbc.274.23.16147)
9. Nishizawa H, Yamagata K, Shimomura I, Takahashi M, Kuriyama H, Kishida K, Hotta K, Nagaretani H, Maeda N, Matsuda M, Kihara S, Nakamura T, Nishigori H, Tomura H, Moore DD, Takeda J, Funahashi T, Matsuzawa Y, « Small heterodimer partner, an orphan nuclear receptor, augments peroxisome proliferator-activated receptor gamma transactivation », The Journal of Biological Chemistry, vol. 277, n^o 2,‎ janvier 2002, p. 1586–92 (PMID 11696534, DOI 10.1074/jbc.M104301200)
10. Wallberg AE, Yamamura S, Malik S, Spiegelman BM, Roeder RG, « Coordination of p300-mediated chromatin remodeling and TRAP/mediator function through coactivator PGC-1alpha », Molecular Cell, vol. 12, n^o 5,‎ novembre 2003, p. 1137–49 (PMID 14636573, DOI 10.1016/S1097-2765(03)00391-5)
11. Puigserver P, Adelmant G, Wu Z, Fan M, Xu J, O'Malley B, Spiegelman BM, « Activation of PPARgamma coactivator-1 through transcription factor docking », Science, vol. 286, n^o 5443,‎ novembre 1999, p. 1368–71 (PMID 10558993, DOI 10.1126/science.286.5443.1368)

Annexes

• Qi C, Zhu Y, Reddy JK, « Peroxisome proliferator-activated receptors, coactivators, and downstream targets », Cell Biochemistry and Biophysics, vol. 32 Spring,‎ 2001, p. 187–204 (PMID 11330046)
• Kadowaki T, Hara K, Kubota N, Tobe K, Terauchi Y, Yamauchi T, Eto K, Kadowaki H, Noda M, Hagura R, Akanuma Y, « The role of PPARgamma in high-fat diet-induced obesity and insulin resistance », Journal of Diabetes and Its Complications, vol. 16, n^o 1,‎ 2002, p. 41–5 (PMID 11872365, DOI 10.1016/S1056-8727(01)00206-9)
• Wakino S, Law RE, Hsueh WA, « Vascular protective effects by activation of nuclear receptor PPARgamma », Journal of Diabetes and Its Complications, vol. 16, n^o 1,‎ 2002, p. 46–9 (PMID 11872366, DOI 10.1016/S1056-8727(01)00197-0)
• Takano H, Komuro I, « Roles of peroxisome proliferator-activated receptor gamma in cardiovascular disease », Journal of Diabetes and Its Complications, vol. 16, n^o 1,‎ 2002, p. 108–14 (PMID 11872377, DOI 10.1016/S1056-8727(01)00203-3)
• Stumvoll M, Häring H, « The peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 Pro12Ala polymorphism », Diabetes, vol. 51, n^o 8,‎ août 2002, p. 2341–7 (PMID 12145143, DOI 10.2337/diabetes.51.8.2341)
• Koeffler HP, « Peroxisome proliferator-activated receptor gamma and cancers », Clinical Cancer Research, vol. 9, n^o 1,‎ janvier 2003, p. 1–9 (PMID 12538445)
• Puigserver P, Spiegelman BM, « Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1 alpha (PGC-1 alpha): transcriptional coactivator and metabolic regulator », Endocrine Reviews, vol. 24, n^o 1,‎ février 2003, p. 78–90 (PMID 12588810, DOI 10.1210/er.2002-0012)
• Takano H, Hasegawa H, Nagai T, Komuro I, « The role of PPARgamma-dependent pathway in the development of cardiac hypertrophy », Drugs of Today, vol. 39, n^o 5,‎ mai 2003, p. 347–57 (PMID 12861348, DOI 10.1358/dot.2003.39.5.799458)
• Rangwala SM, Lazar MA, « Peroxisome proliferator-activated receptor gamma in diabetes and metabolism », Trends in Pharmacological Sciences, vol. 25, n^o 6,‎ juin 2004, p. 331–6 (PMID 15165749, DOI 10.1016/j.tips.2004.03.012)
• Cuzzocrea S, « Peroxisome proliferator-activated receptors gamma ligands and ischemia and reperfusion injury », Vascular Pharmacology, vol. 41, n^o 6,‎ juillet 2004, p. 187–95 (PMID 15653094, DOI 10.1016/j.vph.2004.10.004)
• Savage DB, « PPAR gamma as a metabolic regulator: insights from genomics and pharmacology », Expert Reviews in Molecular Medicine, vol. 7, n^o 1,‎ janvier 2005, p. 1–16 (PMID 15673477, DOI 10.1017/S1462399405008793)
• Pégorier JP, « [PPAR receptors and insulin sensitivity: new agonists in development] », Annales d'Endocrinologie, vol. 66, n^o 2 Pt 2,‎ avril 2005, p. 1S10–7 (PMID 15959400)
• Tsai YS, Maeda N, « PPARgamma: a critical determinant of body fat distribution in humans and mice », Trends in Cardiovascular Medicine, vol. 15, n^o 3,‎ avril 2005, p. 81–5 (PMID 16039966, DOI 10.1016/j.tcm.2005.04.002)
• Gurnell M, « Peroxisome proliferator-activated receptor gamma and the regulation of adipocyte function: lessons from human genetic studies », Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 19, n^o 4,‎ décembre 2005, p. 501–23 (PMID 16311214, DOI 10.1016/j.beem.2005.10.001)
• Cecil JE, Watt P, Palmer CN, Hetherington M, « Energy balance and food intake: the role of PPARgamma gene polymorphisms », Physiology & Behavior, vol. 88, n^o 3,‎ juin 2006, p. 227–33 (PMID 16777151, DOI 10.1016/j.physbeh.2006.05.028)
• Rousseaux C, Desreumaux P, « [The peroxisome-proliferator-activated gamma receptor and chronic inflammatory bowel disease (PPARgamma and IBD)] », Journal de la Société de Biologie, vol. 200, n^o 2,‎ 2007, p. 121–31 (PMID 17151549, DOI 10.1051/jbio:2006015)
• Eriksson JG, « Gene polymorphisms, size at birth, and the development of hypertension and type 2 diabetes », The Journal of Nutrition, vol. 137, n^o 4,‎ avril 2007, p. 1063–5 (PMID 17374678, DOI 10.1093/jn/137.4.1063)
• Tönjes A, Stumvoll M, « The role of the Pro12Ala polymorphism in peroxisome proliferator-activated receptor gamma in diabetes risk », Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, vol. 10, n^o 4,‎ juillet 2007, p. 410–4 (PMID 17563457, DOI 10.1097/MCO.0b013e3281e389d9)
• Burgermeister E, Seger R, « MAPK kinases as nucleo-cytoplasmic shuttles for PPARgamma », Cell Cycle, vol. 6, n^o 13,‎ juillet 2007, p. 1539–48 (PMID 17611413, DOI 10.4161/cc.6.13.4453)
• Papageorgiou E, Pitulis N, Msaouel P, Lembessis P, Koutsilieris M, « The non-genomic crosstalk between PPAR-gamma ligands and ERK1/2 in cancer cell lines », Expert Opinion on Therapeutic Targets, vol. 11, n^o 8,‎ août 2007, p. 1071–85 (PMID 17665979, DOI 10.1517/14728222.11.8.1071)