Omer Simeon est né à La Nouvelle-Orléans en Louisiane d'un père fabricant de cigares. Ensuite sa famille s'installe à Chicago. Il apprend la clarinette avec Lorenzo Tio, Jr. à la Nouvelle Orléans et commence à jouer comme professionnel dès 1920.
Il a travaillé à Chicago et Milwaukee (Wisconsin) avec divers ensembles, notamment avec Jimmy Bell et l'orchestre créole de Charlie Elgar[1].
À partir de 1926, il commence à jouer avec Jelly Roll Morton et effectue toute une série d'enregistrements bien considérés avec le Red Hot Peppers de Morton[1] et de plus petits ensembles. Simeon a aussi enseigné la musique. En 1927, il participe au Dixie Syncopators de King Oliver avec qui il s'installe à New York City. Après une période où il travaille avec Elgar à Chicago, il se joint à Luis Russell à Manhattan. Il retourne de nouveau à Chicago en 1928 pour jouer avec l'orchestre d'Erskine Tate. En 1931, il commence sa collaboration d'une dizaine d'années avec Earl Hines.