María Barranco abandonne ses études de médecine pour étudier l'art dramatique à Malaga, sa ville natale, où elle intègre plusieurs troupes de théâtre. Elle s'installe ensuite à Madrid pour y poursuivre sa carrière.
Sa fraîcheur et son accent andalou convainquent Pedro Almodóvar de lui offrir un rôle dans Femmes au bord de la crise de nerfs : celui de Candela, l'amie mannequin de Pepa (Carmen Maura), angoissée par la relation amoureuse qu'elle a entretenue avec un terroriste chiite.
Ce rôle mémorable la fait accéder à la célébrité, mais la cantonnera en contrepartie à jouer essentiellement des seconds rôles comiques, parfois pour des réalisateurs de renom tels que Bigas Luna, Julio Medem ou Álex de la Iglesia.
De 1982 à 2004, elle fut l'épouse du réalisateur Imanol Uribe, avec qui elle eut une fille en 1993, Andrea.