Né à Bombay dans une famille d'origine indienne installée en Afrique de l'Est depuis deux générations, il grandit à Dar es Salam, puis à Kampala. En 1963, il reçoit une bourse pour aller étudier aux États-Unis ; il suit une formation en sciences politiques à l'université de Pittsburgh et participe au mouvement des droits civiques.
Il retourne en Ouganda début 1972 pour enseigner à l'université Makerere et mener des recherches en vue de sa thèse de doctorat (Politics and Class Formation in Uganda, qu'il soutient en 1974 à l'université Harvard). Il en est expulsé à la fin de l'année par Idi Amin Dada en raison de son origine ethnique. Il se réfugie quelques mois au Royaume-Uni, avant de rejoindre la Tanzanie ; il enseigne à l'université de Dar es Salaam. Il rentre en Ouganda à la chute d'Idi Amin Dada (1979) et mène des recherches sur la politique étrangère menée par ce dernier (publiée dans un ouvrage intitulé Imperialism and Fascism in Uganda).
Il se montre très critique vis-à-vis du nouveau régime ougandais, qui lui retire sa nationalité en 1984, pendant qu'il participe à une conférence à Dakar. Mamdani retourne alors à Dar es Salaam ; il enseigne à l'université du Michigan à Ann Arbor au cours du semestre de printemps de 1986. En , le régime de Milton Obote tombe et il peut à nouveau retourner en Ouganda[2]. Il fonde le Centre pour la recherche fondamentale (Center for Basic Research, CBR), la première institution de recherche non-étatique en Ouganda, et le dirige de 1987 à 2006. Il épouse la productrice-réalisatrice de cinéma indienne Mira Nair en 1991.
