Loukás Mavrokefalídis commence sa carrière professionnelle au PAOK Salonique. Lors de la saison 2005-2006, il réalise des moyennes de 16,7 points et 8,4 rebonds par match, remportant le titre de meilleure progression de la ligue grecque[1].
Avec le Spartak, il participe à l'EuroCoupe 2012-2013. Le Spartak est éliminé en quart de finale mais Mavrokefalidis est nommé dans la seconde meilleure équipe type (All-Eurocup second team) de la compétition. Le , il est recruté par le FC Barcelone à la suite de la blessure de Nathan Jawai. En , il part au Panathinaïkos où il signe un contrat de 2 ans[6].