Les premières installations se sont faites entre -3000 et -200. Ladenburg était alors connue sous le nom celtique « Lokudunom » (Château du Lac) puis « Lopodunum ».
Ladenburg a été un chef-lieu romain nommé Civitas Ulpia Sueborum Nicrensium. En l'année 98, le droit de ville libre a été donné à l'agglomération sous l'empereur Trajan.
Plus tard Ladenburg est devenue la cour du roi de Franconie et la résidence des évêques de Worms.
Le Combat de Ladenburg est une bataille militaire qui opposa les troupes françaises de Louis XIV aux armées allemandes, du 3 au .
À l'époque moderne, Ladenburg est dépassée par Mannheim et Heidelberg et elle est devenue une petite ville provinciale.
Le sculpteur Hans-Michael Kissel (1942-) vit et travaille à Ladenburg, où sont présentes plusieurs de ses œuvres, en particulier Blätterphantasie (2002), ou Croix de la crypte de l'église St-Gallus (2009).