Jefferies a commencé le stand-up au Comedy Store de Manchester, où il a notamment été attaqué sur scène[1]. Il sort son premier spectacle, Contraband, en DVD en 2008, et son deuxième spectacle, I Swear to God (2009), est diffusé sur la chaîne américaine HBO[2].
En 2013, il crée avec Peter O'Fallon la série Legit, diffusée sur FX[3]. La série est une comédie sur le frère de l'un de ses amis, atteint de dystrophie musculaire et elle a reçu de nombreuses critiques positives sur son traitement des handicaps physiques ou mentaux[4].
Controverses
En , Jefferies réalisa une enquête sur le racisme en Australie, à la suite des attentats de Christchurch et fit l'interview dans ce cadre de l'activiste juif Avi Yemini[5]. Ce dernier accusa par la suite Jefferies d'avoir modifié ses propos pour tenter de le relier à l'auteur des attaques de Christchurch. Yemini révèle ainsi avoir enregistré l'entretien en caméra cachée[6], craignant que ses propos ne soient modifiés au moment de la diffusion, ce qui s'est avéré être le cas selon le Jérusalem Post[7].