Il succède, à l'âge de sept ans, à son père Galéas Marie après l'assassinat de ce dernier le , d'abord sous la régence de sa mère Bonne de Savoie, puis sous celle de son oncle Ludovic Sforza qui l'exclut de tout pouvoir et qui règne à sa place.
Son décès, le , à l'âge de vingt-cinq ans, est sotto voce attribué à son oncle Ludovic qui continua d'exercer son gouvernement en tant que duc, tout en écartant du trône son petit-neveu Francesco, successeur théorique de Jean Galéas.
Au sujet de la mort de Jean Galéas en , l'historien italien Francesco Guicciardini dit dans son Histoire d'Italie :
« La rumeur s'était répandue que la mort de Jean Galéas avait été provoquée par un coït immodéré ; néanmoins, on a largement cru dans l'ensemble de l'Italie qu'il était mort non pas de maladie naturelle ni en raison d'incontinence sexuelle, mais avait été empoisonné... l'un des médecins royaux... affirma qu'il en avait vu les signes manifestes. Il n'y avait non plus personne qui doutât que s'il y avait eu poison, il avait été administré par les machinations de son oncle Ludovic Sforza... »
Francesco (1491-1512), appelé il Duchetto (le petit Duc), comte de Pavie, qui devient abbé de Marmoutier à Tours entre 1505 et 1512 où il meurt accidentellement (chute de cheval ?).
Bona (1494-1557), née trois mois après la mort de Jean Galéas et qui épouse, le , le roi Sigismond Ier de Pologne.
