L'I-376 est indiquée comme une route ouest–est bien qu'elle suive une orientation sud–nord sur près du trois quart de sa longueur. C'est dû au fait que, jusqu'en 2009, son terminus ouest se situait à la jonction avec l'I-279 au centre-ville de Pittsburgh. Elle a été prolongée vers l'ouest et le nord jusqu'à l'I-80 afin de donner au corridor un seul numéro de route.
Description du tracé
Beaver Valley Expressway et Airport Parkway
L'I-376 débute à un échangeur avec l'I-80 à quatre miles (6,4 km) à l'est de l'Ohio dans le plateau des Allegheny. À partir de là, elle se dirige vers le sud via la Beaver Valley Expressway, une autoroute de quatre voies. Elle rencontre d'abord la PA 18 après l'avoir longée.
Peu après, l'I-376 rencontre la US 422 et forme un multiplex avec celle-ci à l'ouest de New Castle. Elle rencontre ensuite la US 224 à Union Township et se sépare de la US 422 au sud-ouest de Taylor Township. C'est à cet endroit que l'I-376 devient une route à péage.
L'I-376 continue vers le sud en longeant la PA 18 et la Beaver River à l'est. Près de Koppel, l'autoroute croise l'I-76 (Pennsylvania Turnpike) pour la première fois.
L'I-376 passe ensuite à l'est de West Mayfield et redevient une autoroute gratuite. Elle passe alors par un terrain montagneux et traverse la rivière Ohio.
En poursuivant sa route, l'I-376 s'approche de l'Aéroport international de Pittsburgh. Elle s'oriente vers le sud-est et devient la Southern Expressway. L'autoroute suit les limites sud de l'aéroport et constitue l'entrée principale vers celui-ci. Elle deviendra ensuite la Airport Parkway.
Parkway West
L'autoroute s'oriente désormais vers le sud-est. Elle rencontre les US 22 et US 30) ainsi que la PA 60 à Robinson Township. Les deux US Routes rejoignent l'I-376 et forment un multiplex. Un peu plus loin, l'autoroute atteint l'I-79. À partir de ce point vers l'est, l'autoroute se dirige à l'est. à travers Rosslyn Farms et Carnegie avant de traverser Green Tree.
Dans les limites de Pittsburgh, l'I-376 croise la US 19. Cette jonction se situe juste avant le Fort Pitt Tunnel qui passe sous le Mount Washington.
Après avoir traversé le tunnel, l'I-376 émerge sud un pont à deux niveaux pour traverser la rivière Monongahela. De l'autre côté du pont, l'autoroute devient la Parkway East.
Parkway East
L'I-376 continue à l'est, toujours en multiplex avec la US 22 et la US 30. Elle suit la rive nord de la rivière Monongahela dans le sud du centre-ville. L'autoroute passe par les quartiers d'Uptown et d'Oakland. L'I-376 quitte les rives de la rivière et traverse le Squirrel Hill Tunnel sous la Squirrel Hill. L'autoroute quitte la ville de Pittsburgh près du coin sud-est de Frick Park. Peu après, la US 30 quitte le multiplex dans la ville de Wilkinsburg. L'I-376 et la US 22 continuent vers l'est à travers Churchill, Wilkins Township, Penn Hills et, finalement, Monroeville, où elle rencontre l'I-76 et la US 22. À l'est de l'échangeur, c'est la US 22 qui poursuit le trajet alors que l'I-376 y a pris fin.