En 2008, elle remporte, sans avoir d'adversaire, la primaire républicaine et est désignée comme candidate républicaine contre le sénateur sortant et candidat démocrate à la vice-présidence, Joe Biden. Elle est battue en remportant 35 % des suffrages contre 65 % pour Joe Biden.
Jusqu'à son investiture par le Parti républicain, Christine O'Donnell s'était surtout fait connaître aux États-Unis comme militante de l'abstinence sexuelle[2].
Lors de la campagne, l'humoriste Bill Maher diffuse, lors de son talk-showReal Time with Bill Maher, l'extrait d'un épisode de sa précédente émission Politically Incorrect, diffusé le , dans lequel Christine O'Donnell expliquait avoir pratiqué la sorcellerie pendant sa jeunesse. Face à l'ampleur de la reprise de l'information dans les médias nationaux, elle réplique avec une campagne télévisée dans laquelle elle déclare « I'm not a witch, I'm nothing you've heard, I'm you », soit « Je ne suis pas une sorcière, je ne suis pas ce que l'on raconte sur moi, je suis comme vous ». Cette campagne, et la phrase « I'm not a witch », font l'objet de nombreuses parodies.
Lors de l'élection de , elle perd largement face au candidat démocrate Christopher Coons (40 % contre 56,6 %[3]). O'Donnell accuse le Parti républicain, et en particulier Karl Rove, de ne pas l'avoir soutenue[4].
