Brian Scalabrine est sélectionné au cinquième rang du deuxième tour de la Draft 2001 de la NBA (39e au total) par les Nets du New Jersey. Il joue son premier match en NBA le contre les Bucks de Milwaukee. Les Nets atteignent la finale en 2002 et 2003 mais Scalabrine ne participe pas beaucoup à ces deux campagnes, ne commençant que sept rencontres. Sa moyenne de points par match s'élève lors de la saison 2004-2005 à 6,3 points par rencontre. Qualifiée de justesse pour les playoffs, la franchise rencontre le Heat de Miami et perd 4 matchs à 0. Scalabrine commence trois de ces quatre rencontres mais n'inscrit que 2,3 points par match. Non prolongé par les Nets, il se retrouve libre de signer un contrat avec la franchise de son choix.
Titre avec les Celtics
Scalabrine signe comme agent libre avec les Celtics de Boston le . Il reste cinq saisons dans l'équipe de Boston, devenant un des joueurs emblématiques du club malgré son faible temps de jeu. Scalabrine n'est pas transféré lors de l'été 2007 alors que le club se restructure totalement pour créer le Big Three. À la fin de la saison 2007-2008 des Celtics de Boston, Brian Scalabrine est sacré champion NBA avec ses coéquipiers des Celtics. Il reste un joueur de la rotation des Celtics lors des deux années suivantes, contribuant avec un rôle majeur à la campagne jusqu'en finale à nouveau en 2010. Boston perd contre les Lakers de Los Angeles et laisse Scalabrine en agent libre.
Bulls de Chicago
Brian Scalabrine signe comme agent libre avec les Bulls de Chicago le [1], lors de la saison 2011-2012 il devient le chouchou du United Center et est surnommé le White Mamba (en référence au surnom de Kobe Bryant, Black Mamba) en raison de certaines actions spectaculaires et surprenantes qu'il réalise.
Entraîneur-adjoint
Après sa carrière de joueur, Scalabrine se reconvertit comme entraîneur et obtient une place dans l'équipe de Mark Jackson qui entraîne les Warriors du Golden State. Fin , Jackson s'en sépare et l'envoie dans l'équipe d'entraîneurs des Warriors de Santa Cruz, considérant que Scalabrine et lui ont des philosophies différentes[2].