Jack kaapataan Mustaparran laivaan, Queen Anne’s Revengeen. Hänet pakotetaan kertomaan tie nuoruuden lähteelle sekä etsimään kaksi Ponce de Leónille kuulunutta hopeapikaria, joiden uskotaan olevan hänen kadonneessa laivassaan. Kun toisessa pikarissa on nuoruuden lähteen vettä ja toisessa sen lisäksi merenneidon kyynel, niin se joka juo veden jossa on kyynel, saa kaikki toisesta maljasta juoneen elinvuodet, myös vuodet jotka toinen olisi tullut elämään. Se joka juo veden, jossa ei ole kyyneltä, kuolee. Gibbs tuhoaa kartan nuoruuden lähteelle opeteltuaan reitin ulkoa ja lupautuu johdattamaan Barbossan lähteelle.
Mustaparta etsii lähdettä välttääkseen ennustetun kohtalokkaan tapaamisen ”yksijalkaisen miehen” kanssa ja suuntaa kohti Whitecapin lahtea. Siellä he kohtaavat verenhimoisen lauman merenneitoja, joista Mustaparta onnistuu kaappaamaan yhden Lähetyssaarnaaja Philip Swiftin (Sam Claflin) avustuksella. Lähetyssaarnaaja kiintyy merenneitoon ja antaa tälle nimen Syrena (Àstrid Bergès-Frisbey).
Mustaparta lähettää Jackin hakemaan pikarit Ponce de Leónin laivasta. Jack löytää laivan kalliojyrkänteen reunalta ja laivasta Barbossan odottamassa. Barbossa kuitenkin haluaa ainoastaan kostaa Mustaparralle Mustan helmen ja jalkansa menettämisen, jonka hän itse katkaisi paetakseen Mustaparran loitsimasta laivasta. Pikareita ei löydy laivasta, jolloin Jack ja Barbossa liittoutuvat ja suuntaavat kohti pikarit vieneiden espanjalaisten leiriä varastaakseen ne.
Sillä välin Mustaparta on huijannut Syrenaa vuodattamaan kyynelen. Jack palaa pikarien ja Gibbsin kanssa. Hän lupaa antaa ne Mustaparralle ja johdattaa heidät lähteelle sillä ehdolla, että Mustaparta lupaa olla satuttamatta Angelicaa, antaa Jackin kompassin takaisin ja päästää Gibbsin lähtemään. He tekevät sopimuksen. Jack antaa kompassin Gibbsille ja tämä lähtee kompassin kanssa. Nuoruuden lähteellä Mustaparta ja hänen miehistönsä hyökää Barbossaa ja tämän joukkoja vastaan, ja tämän jälkeen espanjalaisia vastaan jotka ovat tuhoamassa nuoruuden lähdettä, uskoen että vain Jumala voi antaa iankaikkisen elämän. Barbossa iskee Mustapartaan myrkytetyn miekkansa. Angelica juoksee isänsä luo. Jack yrittää varoittaa Angelicaa miekan myrkystä, mutta liian myöhään, sillä Angelica on jo ehtinyt saada vahingossa viillon miekasta, kun hän on ottamassa miekkaa pois isästään. Barbossa julistaa Mustaparran maagisen miekan itselleen ja ottaa komentoon Mustaparran miehistön ja laivan. Queen Anne’s Revenge -laivan miehistö tuntee vapauden ja pois Mustaparran kidutuksesta Barbossan ansiosta ja suuntavat kurssia kohti Tortugaa.
Samaan aikaan kuolettavasti haavoittunut Philip karkaa kun nuori hyttipoika vapautti hänet siteistä, mutta palaa kuitenkin takaisin vapauttamaan Syrenan. Löydettyään pikarit Spaniard ottaa ne Angelicalta ja heittää syvään veteen. Syrena kuitenkin löytää ne ja antaa ne Jackille, minkä jälkeen Syrena hakee Philipin ja he katoavat syvyyksiin. Kun Angelica ja Mustaparta makaavat kumpikin kuolemaisillaan, Jack tuo täyttämänsä pikarit heille. Jack yrittää vakuuttaa Angelicaa juomaan kyynelveden, mutta Mustaparta nappaa ja juo sen. Mustaparta pyytää tytärtään uhraamaan itsensä hänen hyväkseen. Angelica on samaa mieltä isänsä kanssa ja juo kyynelettömän veden, Jackin ollessa eri mieltä asiasta. Tämän Jack oli kuitenkin arvannut etukäteen, minkä vuoksi hän oli vaihtanut maljat niin, että Angelica jää henkiin ja Mustaparta kuolee. Mustaparran ruumis pyyhkiintyy veden mukana ja vain luut jäävät. Angelica vihastuu Jackille.
Jack jättää Angelican autiosaarelle, joka tosin on suositun laivareitin varrella. Jack antaa Angelicalle aseen, joka on ladattu. Angelica kertoo Jackille aarteesta jolla voi hallita tuulia ja vuorovesiä. Hän myös väittää odottavansa lasta Jackille. Viimein Angelica kuitenkin paljastaa rakastavansa Jackia. Jack kertoo myös aina rakastaneensa, vielä rakastavansa ja tulevaisuudessa rakastamaan Angelicaa. Jack kumartuu ja melkein suutelee Angelicaa, mutta lähteekin yhtäkkiä juoksemaan veneeseensä. Angelica käyttää ainoan luotinsa siihen että yrittää osua Jackiin, mutta ampuu ohi. Jack palaa Gibbsin - jolla on Musta helmi pullossa ja säkillinen muita laivoja - luokse. He kävelevät pitkin rantaa. Gibbs ihmettelee miksei Jack itse juonut kyynelvettä ja antaa Angelican sekä Mustaparran kuolla. Jack toteaa merirosvon elämän sopivan hänelle, ja että on parempi jäädä salaisuudeksi milloin aika koittaa, vaikka eihän sitä tiedä vaikka eläisi ikuisen elämän. Elokuvan lopussa on post-op-kohtaus, jossa Angelica istuu saarella ja saarelle ajelehtii Jackista tehty voodoo-nukke. Angelica ottaa Jack-nuken käteensä ja virnistää tyytyväisenä.
Aiemmissa elokuvissa Jack Sparrow’ta näytellyt Johnny Depp lupautui elokuvaan ennen kuin käsikirjoituksen kirjoittaminen oli aloitettu.[5] Myös Geoffrey Rush ilmaisi halunsa jatkaa Hector Barbossan näyttelemistä neljännessä elokuvassa. Deppin ja Rushin lisäksi Ian McShane näyttelee elokuvassa tunnettua merirosvoa, Mustapartaa, ja Penélope Cruz hänen tytärtään ja Jack Sparrow’n kiinnostuksen kohdetta.
