San Francisco 49ers palkkasi Harbaughin päävalmentajakseen vuonna 2011, korvaamaan ennen edelliskauden viimeistä peliä erotettu Mike Singletary. Harbaugh'n perässä oli myös toinen NFL-joukkue Miami Dolphins.
Harbaughin ura 49ersin peräsimessä oli menestyksekäs, vaikka mestaruutta ei tullut. Heti ensimmäisellä kaudellan hän johdatti 49ersin konferenssifinaaliin ja hänet valittiin NFL:n vuoden valmentajaksi.[1] Kaudella 2012 49ers hävisi Super Bowlissa Baltimore Ravensille ja vuotta myöhemmin meno tyssäsi konferenssifinaaleissa mestari Seattle Seahawksia vastaan.[2]
Kausi 2014 oli 49ersille pettymys joukkueen voittaessa vain puolet otteluistaan.[3] Kauden jälkeen Harbaugh siirtyi takaisin yliopistotasolle Michiganin yliopiston päävalmentajaksi. Harbaugh opiskeli itse Michiganissa ja pelasi pelinrakentajana. Hänen isänsä Jack valmensi myös yliopistossa 1970-luvulla. [4] Harbaugh toimi Michiganin päävalmentajana 9 kautta. Viimeisen kolmen kauden aikana (2021-2023) joukkue hävisi vain 3 ottelua. Kaudella 2023 joukkue eteni yliopistosarjan loppuotteluun, jossa se kaatoin Washingtonin yliopiston numeroin 34-13.[5]
Harbaugh'n veli John on NFL:n Baltimore Ravensin päävalmentaja ja hänen isänsä Jack oli pitkän linjan yliopistovalmentaja.[7]
Harbaugh on ollut IndyCar-talli Panther Racingin osaomistaja vuodesta 1997 lähtien. Tallin auton kilpailunumero on neljä, Harbaugh'n vanhan pelinumeron mukaan.
