Vuonna 1634 Suomeen perustettiin neljä maaherrakuntaa, joista Uudenmaan ja Hämeen maaherrakunta, myöhemmin Uudenmaan ja Hämeen lääni, oli yksi. Maaherran asuinpaikka oli Hämeen linnassa, jonka viereen Pietari Brahe vuonna 1639 perusti Hämeenlinnan kaupungin. Kaupunki ei oikein menestynyt ja maaherran asuinpaikaksi tuli Helsinki vuosiksi 1648–1776. Uudenmaan ja Hämeen lääninhallitus siirtyi läänin keskelle Hämeenlinnaan vuonna 1776 ja takaisin Helsinkiin vuonna 1827.
5. huhtikuuta 1831 hyväksytyssä uudessa läänijaossa Hämeen läänistä oli erotettu erillinen Uudenmaan lääni. Jäljelle jääneen Hämeen läänin maaherran istuin oli Hämeenlinnassa. Lääninhallituksen talo valmistui maaherran istuinta ja lääninhallitusta varten vuonna 1834. Tästä eteenpäin Hämeenlinna on ollut hallintokaupunkina; ensin yli 160 vuotta Hämeen läänin ja vuosina 1997–2009 lyhytikäisen Etelä-Suomen läänin pääkaupunkina. Vuodesta 2010 eteenpäin Etelä-Suomen aluehallintoviraston päätoimipaikka on sijainnut Hämeenlinnassa[2]. Lääninhallituksen talo on koko käyttöikänsä ajan ollut kulloisenkin hallintoelimen käytössä.
Vuonna 1863 keisari Aleksanteri II allekirjoitti rakennuksessa suomen ja ruotsin kielten yhdenvertaisuutta koskevan kielireskriptin.
