MacDowell sai varhaisimman musiikinopetuksensa kolumbialaiselta Juan Buitragolta, perheen tuttavalta. Myöhemmin häntä opetti myös venezuelalainen pianisti Teresa Carreño. MacDowell siirtyi perheineen Pariisiin ja pääsi vuonna 1877 Pariisin konservatorioon. Hän opiskeli myös Frankfurtissa pianonsoittoa Carl Heymannin ja sävellystä Joachim Raffin johdolla.
MacDowell meni vuonna 1884 naimisiin pianonsoitonoppilaansa Marian Griswold Nevinsin kanssa. Pariskunta palasi vuonna 1888 Yhdysvaltoihin. He asuivat Bostonissa vuoteen 1896, jolloin MacDowellista tuli musiikin professori Columbian yliopistossa. Hän toimi virassa vuoteen 1904.
Omien sävellystensä lisäksi MacDowell julkaisi useita pianotranskriptioita pääasiassa 1700-luvun kosketinsoitinteoksista. Hän julkaisi vuosina 1896–1898 sävellyksiään myös pseudonyymillä Edgar Thorn.
MacDowell oli vuodesta 1904 lähtien The American Academy of Arts and Lettersin jäsen. Kun hän kuoli New Yorkissa 1908, hänet haudattiin MacDowell Colonyyn, jonka hänen vaimonsa Marian oli perustanut 1907. MacDowell oli jäänyt vuonna 1904 ajoneuvon alle ja kärsi viimeisinä elinvuosinaan neurologisista häiriöistä. Hänen kuolemaansa pidetään useimmiten jonkinlaisen aivosairauden aiheuttamana.[1]
