ملاتونین (دارو/مکمل)

این مقاله دربارهٔ ملاتونین به‌عنوان دارو و مکمل غذایی است. برای نقش هورمونی آن، ملاتونین را ببینید.
ملاتونین
ساختار مولکولی ملاتونین
داده‌های بالینی
تلفظ‎گوش دهیدi‎/ˌmɛləˈtoʊnɪn/‎
نام‌های تجاریCircadin, Slenyto, others[۱]
نام‌های دیگرN-Acetyl-5-methoxy tryptamine[۲]
AHFS/Drugs.comConsumer Drug Information
داده‌ها
رده‌بندی داروهای
بارداری
  • B
میزان وابستگیاندک
اعتیادآوریبسیار اندک / بدون وابستگی[۳]
روش مصرف داروخوراکی، زیرزبانی، پوستی(پچ ترانس درمال)
گروه داروییآگونیست گیرنده ملاتونین در غده پینه‌آل مغز
کد ATC
داده‌های فیزیولوژیک
بافت‌های منبعغده پینه‌آل
بافت‌های هدفگسترده، شامل مغز، قرنیه چشم و دستگاه گردش خون
گیرنده‌هاگیرنده ملاتونین، M1,M2,M3
آنتاگونیست‌هاپروپرانولول آنتاگونیست شماره یک ملاتونین است. داروهای آنتی سایکوتیک(اغلب نسل دوم)، برخی داروهای هورمونی دیگر، برخی ضدافسردگی های سه حلقه‌ای، برخی آنتی‌بیوتیک‌ها و آنتی‌ویروس‌ها، بعضی از داروهای موثر بر مغز و نخاع
پیش‌مادهان-استیل سروتونین
متابولیسمکبد با واسطهٔ آنزیم CYP1A2
وضعیت قانونی
وضعیت قانونی
  • AU: S3 (فقط با نظر و مشورت با دکتر داروساز)
  • CA: بدون نسخه پزشک
  • NZ: (با نظر و مشورت با دکتر داروساز، پزشک عمومی یا متخصص اعصاب)
  • UK: (با نظر و مشورت دکتر داروساز)
  • US: بدون نسخه پزشک
  • UN: II
  • EU: داروی با نسخه
  • فقط با نسخه پزشک یا دکتر داروساز
داده‌های فارماکوکینتیک
زیست فراهمی۲٫۵–۵۰٪
پیوند پروتئینی۶۰٪
متابولیسمکبد با واسطهٔ آنزیم CYP1A2
متابولیت‌هاهیدروکسی‌ملاتونین-۶, ان-استیل سروتونین، ۵-متوکسی‌تریپتامین(ملاتونین به نحو جالبی متابولیت فعال سروتونین همراه با تریپتامین دارد. به همین دلیل احتمال رویا دیدن(خواب‌دیدن) را شدیداً افزایش می دهد!
اثر داروبرای درمان جت‌لگ و چرخه طبیعی خواب بدن: شب‌ها بین ساعت ۲۱ الی ۲۳ برای درمان های زنانگی: صبح‌ها، عصرها و شب‌ها هر بار ۵ تا ۱۰ میلی گرم
نیمه‌عمر حذفرهش فوری: ۲۰–۶۰ دقیقه
رهش طولانی‌مدت: ۳٫۵–۴ ساعت، ملاتونین تا دوز ۲۰ میلی گرم عرضه می شود.
مدت زمان اثردهانی: بین ۲ تا ۸ ساعت(در فرمولاسیون قرص فراهمی زیستی(اثر) کمتری غالباً دارد.

پوستی: بین ۱۲ تا ۲۴ ساعت(با اثر آهسته اما نسبتاً زیاد)

تزریق وریدی یا ماهیچه‌ای(غیرمعمول‌و‌غیرقانونی!): بین ۹۰ دقیقه تا ۳ ساعت با سرعت اثر کمتر از ۱۰ ثانیه و بسیار زیاد!
دفعکلیه
شناسه‌ها
  • N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamide
شمارهٔ سی‌ای‌اس
پاب‌کم CID
IUPHAR/BPS
دراگ‌بنک
کم‌اسپایدر
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
NIAID ChemDB
داده‌های فیزیکی و شیمیایی
فرمول شیمیاییC13H16N2O2
جرم مولی۲۳۲٫۲۸۳ g·mol−1
مدل سه بعدی (جی‌مول)
نقطه ذوب۱۱۷ درجه سلسیوس (۲۴۳ درجه فارنهایت)
حلالیت در آبمعمولاً به سختی در آب انحلال دارد.
  • COC1=CC2=C(NC=C2CCNC(C)=O)C=C1
  • InChI=1S/C13H16N2O2/c1-9(16)14-6-5-10-8-15-13-4-3-11(17-2)7-12(10)13/h3-4,7-8,15H,5-6H2,1-2H3,(H,14,16) ✔Y
  • Key:DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N ✔Y
  (صحت‌سنجی)

ملاتونین یک مکمل غذایی و دارو و همچنین هورمون طبیعی است.[۴][۵] ملاتونین طبیعی به‌عنوان یک هورمون توسط غده پینه‌آل ترشح می‌شود و در چرخه خواب و بیداری نقش دارد.[۴][۵] این ماده به‌عنوان یک مکمل، اغلب برای درمان کوتاه‌مدت بی‌خوابی، مانند پرواززدگی یا شیفت کاری استفاده می‌شود و معمولاً به‌صورت خوراکی مصرف می‌شود.[۶][۷][۸] با این‌حال، شواهدی مبنی بر سودمندی آن برای این استفاده، قوی نیست.[۹] یک بررسی در سال ۲۰۱۷ نشان داد که آغاز خواب با استفاده از آن شش دقیقه سریع‌تر رخ می‌دهد، اما هیچ تغییری در کل زمان خواب مشاهده نشد.[۷] نوعی ملاتونین با رهش طولانی‌مدت نیز برای استفاده به‌عنوان دارو در اروپا برای درمان بی‌خوابی در افراد خاص تأیید شده‌است.[۱۰][۱۱]

اثرات جانبی مکمل‌های ملاتونین در دوزهای پایین برای مدت‌های کوتاه، حداقل است (در مطالعاتی که به‌طور مساوی برای ملاتونین و دارونما گزارش شده‌است).[۴][۱۲] اثرات جانبی ملاتونین نادر است اما ممکن است در ۱ تا ۱۰ بیمار از ۱۰۰۰ بیمار رخ دهد.[۱۲][۱۳] این اثرات ممکن است شامل خواب‌آلودگی، سردرد، حالت تهوع، اسهال، رؤیاهای غیرطبیعی، تحریک‌پذیری، عصبی بودن، بی‌قراری، بی‌خوابی، اضطراب، میگرن، بی‌حالی، بیش‌فعالی روانی حرکتی، سرگیجه، فشار خون بالا، درد شکم، سوزش سر دل، درد شکم، درماتیت، تعریق شبانه، خارش، بثورات پوستی، خشکی پوست، درد در اندام‌ها، علائم یائسگی، درد قفسه سینه، گلیکوزوری (قند در ادرار)، پروتئینوری (پروتئین در ادرار)، تست‌های غیرطبیعی عملکرد کبد، افزایش وزن، خستگی، نوسانات خلقی، پرخاشگری و احساس خماری باشد.[۱۳][۱۴][۱۲][۱۵][۱۶] مصرف آن در دوران بارداری یا شیردهی یا برای مبتلایان به بیماری‌های کبدی توصیه نمی‌شود.[۸][۱۶]

ملاتونین با رهش فوری نیمه‌عمر حذفی کوتاهی در حدود ۲۰ تا ۵۰ دقیقه دارد.[۱۷][۴] ملاتونین طولانی رهش که به عنوان دارو استفاده می‌شود نیمه‌عمری بین ۳٫۵ تا ۴ ساعت دارد.[۱۰]

ملاتونین در سال ۱۹۵۸ کشف شد.[۴] در کانادا و ایالات متحده بدون نسخه فروخته می‌شود.[۱۲][۱۵] در بریتانیا، این دارو فقط با نسخه است.[۱۸] در استرالیا و اتحادیهٔ اروپا، برای مشکلات خواب در افراد بالای ۵۴ سال تأیید شده‌است.[۱۹][۱۳] ملاتونین در اتحادیهٔ اروپا برای درمان بی‌خوابی در کودکان و نوجوانان توصیه شده‌است.[۱۴] سازمان غذا و داروی ایالات متحده ملاتونین را به‌عنوان یک مکمل غذایی در نظر می‌گیرد و به همین دلیل آن را برای هیچ‌گونه «استفادهٔ درمانی» تأیید نکرده‌است.[۱۲] اما در سال ۲۰۰۷ برای استفادهٔ درمانی در اتحادیهٔ اروپا تأیید شد.[۱۳] علاوه بر ملاتونین، برخی از آگونیست‌های گیرندهٔ ملاتونین مصنوعی مانند راملتون، تاسیملتئون و آگوملاتین نیز در پزشکی استفاده می‌شوند.[۲۰][۲۱] در سال ۲۰۱۹، این دارو با بیش از ۲ میلیون نسخه، دویست و هشتمین داروی رایج تجویز شده در ایالات متحده بود.[۲۲][۲۳]

کاربردهای درمانی

بی‌خوابی

در اتحادیهٔ اروپا، ملاتونین طولانی‌رهش (سیرکادین) برای درمان بی‌خوابی در کودکان و نوجوانان ۲ تا ۱۸ ساله مبتلا به اختلال طیف اوتیسم و سندرم اسمیت-مگنیس، که اقدامات بهداشتی خواب در آن‌ها کافی نبوده‌است، اندیکاسیون داشته‌است.[۱۴] برخی از مطالعات نشان داده‌اند که ملاتونین مدت زمان شروع خواب را کاهش می‌دهد و مدت خواب را در کودکان مبتلا به اختلالات عصبی تکوینی افزایش می‌دهد.[۲۴] همچنین برای درمان کوتاه‌مدت بی‌خوابی اولیه که با کیفیت پایین خواب در افراد بالای ۵۵ سال مشخص می‌شود، اندیکاسیون داشته‌است.[۱۳] در نظر گرفته می‌شود که این دارو یک داروی خط اول برای درمان کوتاه‌مدت بی‌خوابی در افراد ۵۵ سال یا بالاتر است.[۷]

اختلالات ریتم شبانه‌روزی خواب

ملاتونین ممکن است در درمان سندرم فاز خواب تأخیری مفید باشد.[۴]

ملاتونین برای کاهش پرواززدگی اثربخش شناخته شده‌است. با این‌حال، اگر در زمان درست مصرف نشود، می‌تواند انطباق خواب را به تأخیر بیندازد.[۲۵]

به نظر می‌رسد ملاتونین در برابر مشکلات خواب افرادی که نوبت‌کاری می‌کنند اثربخشی محدودی دارد.[۲۶] شواهد آزمایشی نشان می‌دهد که ملاتونین مدت زمانی که افراد می‌توانند بخوابند را افزایش می‌دهد.[۲۶]

اختلال رفتاری حرکت سریع چشم در خواب

ملاتونین جایگزین ایمن‌تری نسبت به کلونازپام در درمان اختلال رفتاری حرکت سریع چشم در خواب است. وضعیتی که با سینوکلئینوپاتی‌هایی مانند بیماری پارکینسون و زوال عقل با اجسام لوی مرتبط است.[۲۷][۲۸][۲۹] با این‌حال، کلونازپام ممکن است مؤثرتر باشد.[۳۰] در هر صورت، کیفیت شواهد برای هر دو درمان، بسیار پایین است و مشخص نیست که آیا هر دو به‌طور قطع مؤثر هستند یا خیر.[۳۰]

زوال عقل

بررسی کاکرین در سال ۲۰۲۰ هیچ مدرکی مبنی بر سودمندی ملاتونین برای درمان مشکلات خواب در افراد مبتلا به زوال عقل متوسط تا شدید ناشی از بیماری آلزایمر پیدا نکرد.[۳۱] یک بررسی در سال ۲۰۱۹ نشان داد که در حالی‌که ملاتونین ممکن است خواب را با حداقل اختلال شناختی بهبود بخشد، پس از شروع بیماری آلزایمر تأثیر کمی دارد یا هیچ تأثیری ندارد.[۳۲] با این‌حال، ملاتونین ممکن است به «غروب ذهنی آفتاب» (افزایش گیجی و بی‌قراری در شب) در افراد مبتلا به زوال عقل کمک کند.[۳۳]

اَشکال دارویی

یک بطری قرص ملاتونین. ملاتونین با رهش زمان‌بندی‌شده و به‌صورت مایع نیز موجود است.

رهش طولانی‌مدت ۲ میلی‌گرمی خوراکی ملاتونین که با نام تجاری ""سیرکادین"" فروخته می‌شود، برای استفاده در اتحادیه اروپا در درمان کوتاه‌مدت بی‌خوابی در افراد ۵۵ سال و بالاتر تأیید شده‌است.[۱۰][۱۱]

ملاتونین همچنین به‌عنوان یک مکمل غذایی بدون نسخه در بسیاری از کشورها موجود است. این ماده به دو شکل رهش فوری و نوع کمتر رایج رهش طولانی‌مدت موجود است. این ترکیب در مکمل‌ها در دوزهای مختلف از ۰٫۳ میلی‌گرم تا بیش از ۱۰ میلی‌گرم یا بیشتر موجود است. خرید پودر ملاتونین خام نیز امکان‌پذیر است.[۳۴] فرمولاسیون ملاتونین با رهش فوری باعث می‌شود سطح ملاتونین خون ظرف حدود یک ساعت به اوج خود برسد. این هورمون ممکن است به‌صورت خوراکی، به‌صورت کپسول، جویدنی، قرص یا مایع تجویز شود. همچنین برای استفادهٔ زیرزبانی یا به‌عنوان چسب‌های ترانس‌درمال در دسترس است.[۳۵]

موارد منع مصرف

موارد منع مصرف ملاتونین شامل واکنش‌های بیش‌حساسیت و برخی موارد دیگر است.[۳۶] در افراد مبتلا به بیماری‌های خودایمنی به‌دلیل کمبود بررسی‌های پژوهشی در این افراد توصیه نمی‌شود.[۳۶] ملاتونین دارویی با رهش طولانی‌مدت (سیرکادین) حاوی لاکتوز است و نباید در افراد مبتلا به عدم تحمل لاکتوز یا سوءجذب گلوکز-گالاکتوز استفاده شود.[۳۶] همچنین استفاده از ملاتونین در زنان باردار یا شیرده یا در افراد مبتلا به بیماری کبد توصیه نمی‌شود.[۳۶][۸]

تداخلات دارویی

ملاتونین عمدتاً توسط آنزیم‌های CYP1A متابولیزه می‌شود. به این ترتیب، مهارکننده‌ها و محرک‌های آنزیم‌های CYP1A، مانند CYP1A2، می‌توانند متابولیسم ملاتونین و اثربخشی آن را تغییر دهند.[۳۶] برای مثال، فلووکسامین مهارکنندهٔ CYP1A2 و CYP2C19 سطوح اوج ملاتونین را ۱۲ برابر و اثربخشی کلی را تا ۱۷ برابر افزایش می‌دهد و باید از مصرف این ترکیب اجتناب شود.[۳۶] القاکننده‌های CYP1A2 مانند سیگار کشیدن، کاربامازپین و ریفامپیسین ممکن است به‌دلیل القای CYP1A2، اثربخشی ملاتونین را کاهش دهند.[۳۶]

در افرادی که وارفارین مصرف می‌کنند، برخی شواهد نشان می‌دهد که ممکن است یک تداخل تقویت کننده وجود داشته باشد که باعث افزایش اثر ضد انعقادی وارفارین و خطر خونریزی می‌شود.[۳۷]

پژوهش‌ها

افسردگی

برخی پژوهش‌ها از اثر ضدافسردگی ملاتونین حمایت می‌کنند.[۳۸]

اختلال دو قطبی

ملاتونین، همراه با راملتئون، به‌عنوان یک درمان کمکی احتمالی برای دوره‌های شیدایی در اختلال دوقطبی مورد استفاده قرار گرفته‌است.[۳۹] با این حال، شواهد درمانی آن تا کنون به نحوی ناسازگار بوده و مورد توجه محدودی قرار گرفته‌است، اگرچه نمونه‌های کمی از کارآزمایی‌ها اجازه نمی‌دهند که اثر مفید آن رد شود.[۳۹] در هر صورت، شواهد فعلی، استفاده از آگونیست‌های گیرنده ملاتونین را برای شیدایی تأیید نمی‌کنند.[۳۹]

اضطراب

ملاتونین در مقایسه با دارونما برای کاهش اضطراب پیش از جراحی در بزرگسالان زمانی که به‌عنوان پیش‌دارو تجویز می‌شود، مؤثر است و ممکن است به اندازهٔ درمان استاندارد با بنزودیازپین در کاهش اضطراب پیش از جراحی مؤثر باشد. ملاتونین همچنین ممکن است در مقایسه با دارونما، اضطراب پس از جراحی را کاهش دهد (که ۶ ساعت پس از جراحی اندازه‌گیری می‌شود).[۴۰]

سردرد

شواهد آزمایشی نشان می‌دهد ملاتونین ممکن است به کاهش برخی از انواع سردرد از جمله سردردهای خوشه‌ای و هیپنیک کمک کند.[۴۱][۴۲]

سرطان

تصور می‌شود که ملاتونین بسیاری از جنبه‌های مختلف رشد تومور، از جمله رگ‌زایی، رشد تومور و متاستاز را هدف قرار می‌دهد.[۴۳]

محافظت در برابر پرتو

مطالعات حیوانی[۴۴] و انسانی[۴۵][۴۶][۴۷] نشان داده‌اند که ملاتونین در برابر آسیب سلولی ناشی از پرتو محافظت می‌کند. ملاتونین و متابولیت‌های آن از جانداران در برابر استرس اکسیداتیو، محافظت می‌کنند.[۴۸] برآورد می‌شود که نزدیک به ۷۰ درصد از آسیب‌های زیستی ناشی از پرتوهای یونیزان به ایجاد رادیکال‌های آزاد، به‌ویژه رادیکال هیدروکسیل که به دی‌ان‌ای، پروتئین‌ها و غشای سلولی حمله می‌کند، نسبت داده شود. ملاتونین به‌عنوان یک آنتی‌اکسیدان محافظ، به‌راحتی در دسترس است و به‌شکل خوراکی تجویز می‌شود که بدون اثرات جانبی عمدهٔ شناخته‌شده‌است.[۴۹]

صرع

یک بررسی در سال ۲۰۱۶ هیچ نقش مفیدی از ملاتونین در کاهش دفعات تشنج یا بهبود کیفیت زندگی در افراد مبتلا به صرع پیدا نکرد.[۵۰]

قاعدگی دردناک

یک بررسی در سال ۲۰۱۶ هیچ شواهد قوی از اثربخشی ملاتونین را در مقایسه با دارونما برای بهبود قاعدگی دردناک ثانویه همراه اندومتریوز نشان نداد.[۵۱]

دلیریوم

یک بررسی در سال ۲۰۱۶ هیچ شواهد روشنی از ملاتونین برای کاهش بروز دلیریوم نشان نداد.[۵۲]

بیماری ریفلاکس معده به مری

یک بررسی در سال ۲۰۱۱ بیان کرد که ملاتونین در تسکین درد اپی گاستر و سوزش سر دل مؤثر است.[۵۳]

وزوز گوش

مروری بر مطالعات مربوط به ملاتونین در وزوز گوش در سال ۲۰۱۵ نشان داد که کیفیت شواهد اثربخشی آن پایین است، اما کاملاً هم بی‌اثر نیست.[۵۴]

منابع

  1. ↑ "Melatonin – Drugs.com". Drugs.com. Retrieved 12 October 2018.
  2. ↑ "Melatonin". Sleepdex. Retrieved 17 August 2011.
  3. ↑ "Pros and cons of melatonin". Mayo Clinic (به انگلیسی). Retrieved 2022-08-20.
  4. ↑ ۴٫۰ ۴٫۱ ۴٫۲ ۴٫۳ ۴٫۴ ۴٫۵ Auld, Fiona; Maschauer, Emily L.; Morrison, Ian; Skene, Debra J.; Riha, Renata L. (2017-08-01). "Evidence for the efficacy of melatonin in the treatment of primary adult sleep disorders". Sleep Medicine Reviews (به انگلیسی). 34: 10–22. doi:10.1016/j.smrv.2016.06.005. ISSN 1087-0792.
  5. ↑ ۵٫۰ ۵٫۱ Faraone SV (2014). ADHD: Non-Pharmacologic Interventions, An Issue of Child and Adolescent Psychiatric Clinics of North America, E-Book. Elsevier Health Sciences. p. 888. ISBN 978-0-323-32602-5.
  6. ↑ Buscemi, Nina; Vandermeer, Ben; Pandya, Rena; Hooton, Nicola; Tjosvold, Lisa; Hartling, Lisa; Baker, Glen; Vohra, Sunita; Klassen, Terry (2004). "Melatonin for Treatment of Sleep Disorders: Evidence Report/Technology Assessment, Number 108". PsycEXTRA Dataset (به انگلیسی). doi:10.1037/e439412005-001. PMC 4781368. PMID 15635761. Retrieved 2022-08-28.{{cite web}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  7. ↑ ۷٫۰ ۷٫۱ ۷٫۲ Matheson, Eric; Hainer, Barry L. (2017-07-01). "Insomnia: Pharmacologic Therapy". American Family Physician. 96 (1): 29–35. ISSN 1532-0650. PMID 28671376.
  8. ↑ ۸٫۰ ۸٫۱ ۸٫۲ British national formulary: BNF 76 (76 ed.). Pharmaceutical Press. 2018. pp. 482–483. ISBN 978-0-85711-338-2.
  9. ↑ Brasure M, MacDonald R, Fuchs E, Olson CM, Carlyle M, Diem S, Koffel E, Khawaja IS, Ouellette J, Butler M, Kane RL, Wilt TJ (2015). "Management of Insomnia Disorder[Internet]". AHRQ Comparative Effectiveness Reviews. 15 (16): EHC027–EF. PMID 26844312. Evidence for benzodiazepine hypnotics, melatonin agonists in the general adult population, and most pharmacologic interventions in older adults was generally insufficient
  10. ↑ ۱۰٫۰ ۱۰٫۱ ۱۰٫۲ Lyseng-Williamson, Katherine A. (2012-11-01). "Melatonin Prolonged Release". Drugs & Aging (به انگلیسی). 29 (11): 911–923. doi:10.1007/s40266-012-0018-z. ISSN 1179-1969.
  11. ↑ ۱۱٫۰ ۱۱٫۱ Wade A, Downie S (October 2008). "Prolonged-release melatonin for the treatment of insomnia in patients over 55 years". Expert Opin Investig Drugs. 17 (10): 1567–72. doi:10.1517/13543784.17.10.1567. PMID 18808316.
  12. ↑ ۱۲٫۰ ۱۲٫۱ ۱۲٫۲ ۱۲٫۳ ۱۲٫۴ "Melatonin: Side Effects, Uses, Dosage (Kids/Adults)". Drugs.com. Retrieved 9 January 2019.
  13. ↑ ۱۳٫۰ ۱۳٫۱ ۱۳٫۲ ۱۳٫۳ ۱۳٫۴ "Circadin EPAR". آژانس دارویی اروپا (EMA). Retrieved 31 May 2020.
  14. ↑ ۱۴٫۰ ۱۴٫۱ ۱۴٫۲ "Slenyto EPAR". آژانس دارویی اروپا (EMA). Retrieved 31 May 2020.
  15. ↑ ۱۵٫۰ ۱۵٫۱ "Summary Safety Review – MELATONIN (N-acetyl-5-methoxytryptamine) – Review of the Safety of Melatonin in Children and Adolescents". Government of Canada. Health Canada. 10 December 2015. Retrieved 9 January 2019.
  16. ↑ ۱۶٫۰ ۱۶٫۱ "Melatonin- Oral". Government of Canada. Health Canada. 28 August 2018. Archived from the original on 1 April 2019. Retrieved 9 January 2019.
  17. ↑ "Melatonin". www.drugbank.ca. Retrieved 29 January 2019.
  18. ↑ British national formulary: BNF 76 (76 ed.). Pharmaceutical Press. 2018. pp. 482–483. ISBN 978-0-85711-338-2.
  19. ↑ "Australian Public Assessment Report for Melatonin" (PDF). Australian Government Department of Health and Ageing Therapeutic Goods Administration. January 2011. pp. 2, 4. Archived from the original (PDF) on 10 January 2019. Retrieved 9 January 2019. Monotherapy for the short term treatment of primary insomnia characterised by poor quality of sleep in patients who are aged 55 or over.
  20. ↑ Williams WP, McLin DE, Dressman MA, Neubauer DN (September 2016). "Comparative Review of Approved Melatonin Agonists for the Treatment of Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders". Pharmacotherapy. 36 (9): 1028–41. doi:10.1002/phar.1822. PMC 5108473. PMID 27500861.
  21. ↑ Atkin T, Comai S, Gobbi G (April 2018). "Drugs for Insomnia beyond Benzodiazepines: Pharmacology, Clinical Applications, and Discovery". Pharmacol Rev. 70 (2): 197–245. doi:10.1124/pr.117.014381. PMID 29487083.
  22. ↑ "The Top 300 of 2019". ClinCalc. Retrieved 16 October 2021.
  23. ↑ "Melatonin - Drug Usage Statistics". ClinCalc. Retrieved 16 October 2021.
  24. ↑ Abdelgadir IS, Gordon MA, Akobeng AK (December 2018). "Melatonin for the management of sleep problems in children with neurodevelopmental disorders: a systematic review and meta-analysis" (PDF). Archives of Disease in Childhood. 103 (12): 1155–1162. doi:10.1136/archdischild-2017-314181. PMID 29720494.
  25. ↑ Herxheimer A, Petrie KJ (2002). "Melatonin for the prevention and treatment of jet lag". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010 (2): CD001520. doi:10.1002/14651858.CD001520. PMID 12076414.
  26. ↑ ۲۶٫۰ ۲۶٫۱ Liira J, Verbeek JH, Costa G, Driscoll TR, Sallinen M, Isotalo LK, Ruotsalainen JH (August 2014). "Pharmacological interventions for sleepiness and sleep disturbances caused by shift work". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 8 (8): CD009776. doi:10.1002/14651858.CD009776.pub2. PMID 25113164.
  27. ↑ McCarter SJ, Boswell CL, St Louis EK, Dueffert LG, Slocumb N, Boeve BF, Silber MH, Olson EJ, Tippmann-Peikert M (March 2013). "Treatment outcomes in REM sleep behavior disorder". Sleep Medicine (Review). 14 (3): 237–42. doi:10.1016/j.sleep.2012.09.018. PMC 3617579. PMID 23352028.
  28. ↑ McKeith IG, Boeve BF, Dickson DW, Halliday G, Taylor JP, Weintraub D, Aarsland D, Galvin J, Attems J, Ballard CG, Bayston A, Beach TG, Blanc F, Bohnen N, Bonanni L, Bras J, Brundin P, Burn D, Chen-Plotkin A, Duda JE, El-Agnaf O, Feldman H, Ferman TJ, Ffytche D, Fujishiro H, Galasko D, Goldman JG, Gomperts SN, Graff-Radford NR, Honig LS, Iranzo A, Kantarci K, Kaufer D, Kukull W, Lee VM, Leverenz JB, Lewis S, Lippa C, Lunde A, Masellis M, Masliah E, McLean P, Mollenhauer B, Montine TJ, Moreno E, Mori E, Murray M, O'Brien JT, Orimo S, Postuma RB, Ramaswamy S, Ross OA, Salmon DP, Singleton A, Taylor A, Thomas A, Tiraboschi P, Toledo JB, Trojanowski JQ, Tsuang D, Walker Z, Yamada M, Kosaka K (July 2017). "Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: Fourth consensus report of the DLB Consortium". Neurology (Review). 89 (1): 88–100. doi:10.1212/WNL.0000000000004058. PMC 5496518. PMID 28592453.
  29. ↑ Boot BP (2015). "Comprehensive treatment of dementia with Lewy bodies". Alzheimer's Research & Therapy (Review). 7 (1): 45. doi:10.1186/s13195-015-0128-z. PMC 4448151. PMID 26029267.
  30. ↑ ۳۰٫۰ ۳۰٫۱ Gilat M, Marshall NS, Testelmans D, Buyse B, Lewis SJ (January 2022). "A critical review of the pharmacological treatment of REM sleep behavior disorder in adults: time for more and larger randomized placebo-controlled trials". J Neurol. 269 (1): 125–148. doi:10.1007/s00415-020-10353-0. PMC 8739295. PMID 33410930.
  31. ↑ McCleery J, Sharpley AL (November 2020). "Pharmacotherapies for sleep disturbances in dementia". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2020 (11): CD009178. doi:10.1002/14651858.CD009178.pub4. PMC 8094738. PMID 33189083.
  32. ↑ Spinedi E, Cardinali DP (2019). "Neuroendocrine-Metabolic Dysfunction and Sleep Disturbances in Neurodegenerative Disorders: Focus on Alzheimer's Disease and Melatonin". Neuroendocrinology. 108 (4): 354–364. doi:10.1159/000494889. PMID 30368508.
  33. ↑ Gao C, Scullin MK, Bliwise DL (2019). "Mild Cognitive Impairment and Dementia". In Savard J, Ouellet MC (eds.). Handbook of Sleep Disorders in Medical Conditions. Academic Press. pp. 253–276. doi:10.1016/b978-0-12-813014-8.00011-1. ISBN 978-0-12-813014-8. S2CID 88265944.
  34. ↑ "Melatonin Product Availability". Keldik Sleep Circadian and Performance. 28 February 2021. Archived from the original on 27 May 2022. Retrieved 27 August 2022.
  35. ↑ Posadzki, Pawel P.; Bajpai, Ram; Kyaw, Bhone Myint; Roberts, Nicola J.; Brzezinski, Amnon; Christopoulos, George I.; Divakar, Ushashree; Bajpai, Shweta; Soljak, Michael (2018-02-05). "Melatonin and health: an umbrella review of health outcomes and biological mechanisms of action". BMC Medicine. 16 (1): 18. doi:10.1186/s12916-017-1000-8. ISSN 1741-7015. PMC 5798185. PMID 29397794.
  36. ↑ ۳۶٫۰ ۳۶٫۱ ۳۶٫۲ ۳۶٫۳ ۳۶٫۴ ۳۶٫۵ ۳۶٫۶ https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/circadin-epar-product-information_en.pdf [نشانی وب عریان]
  37. ↑ "Melatonin – Special Subjects". Merck Manuals Professional Edition.
  38. ↑ Valdés-Tovar M, Estrada-Reyes R, Solís-Chagoyán H, Argueta J, Dorantes-Barrón AM, Quero-Chávez D, Cruz-Garduño R, Cercós MG, Trueta C, Oikawa-Sala J, Dubocovich ML, Benítez-King G (August 2018). "Circadian modulation of neuroplasticity by melatonin: a target in the treatment of depression". British Journal of Pharmacology. 175 (16): 3200–3208. doi:10.1111/bph.14197. PMC 6057892. PMID 29512136.
  39. ↑ ۳۹٫۰ ۳۹٫۱ ۳۹٫۲ Bartoli F, Cavaleri D, Bachi B, Moretti F, Riboldi I, Crocamo C, Carrà G (September 2021). "Repurposed drugs as adjunctive treatments for mania and bipolar depression: A meta-review and critical appraisal of meta-analyses of randomized placebo-controlled trials". Journal of Psychiatric Research. 143: 230–238. doi:10.1016/j.jpsychires.2021.09.018. PMID 34509090.
  40. ↑ Hansen MV, Halladin NL, Rosenberg J, Gögenur I, Møller AM (8 December 2020). "Melatonin for pre- and postoperative anxiety in adults". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 12: CD009861. doi:10.1002/14651858.CD009861.pub3. PMC 8092422. PMID 33319916.
  41. ↑ Peres MF, Masruha MR, Zukerman E, Moreira-Filho CA, Cavalheiro EA (April 2006). "Potential therapeutic use of melatonin in migraine and other headache disorders". Expert Opinion on Investigational Drugs. 15 (4): 367–75. doi:10.1517/13543784.15.4.367. PMID 16548786.
  42. ↑ Evers S, Goadsby PJ (2005). "Review: Hypnic headache" (PDF). Practical Neurology. 5 (3): 144–49. doi:10.1111/j.1474-7766.2005.00301.x. Retrieved 12 January 2018.
  43. ↑ Li Y, Li S, Zhou Y, Meng X, Zhang JJ, Xu DP, Li HB (June 2017). "Melatonin for the prevention and treatment of cancer". Oncotarget. 8 (24): 39896–39921. doi:10.18632/oncotarget.16379. PMC 5503661. PMID 28415828.
  44. ↑ Meltz ML, Reiter RJ, Herman TS, Kumar KS (March 1999). "Melatonin and protection from whole-body irradiation: survival studies in mice". Mutation Research. 425 (1): 21–7. doi:10.1016/S0027-5107(98)00246-2. PMID 10082913.
  45. ↑ Reiter RJ, Herman TS, Meltz ML (December 1996). "Melatonin and radioprotection from genetic damage: in vivo/in vitro studies with human volunteers". Mutation Research. 371 (3–4): 221–8. doi:10.1016/S0165-1218(96)90110-X. PMID 9008723.
  46. ↑ Pattanittum P, Kunyanone N, Brown J, Sangkomkamhang US, Barnes J, Seyfoddin V, Marjoribanks J (March 2016). "Dietary supplements for dysmenorrhoea". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016 (3): CD002124. doi:10.1002/14651858.cd002124.pub2. PMC 7387104. PMID 27000311.
  47. ↑ Reiter RJ, Herman TS, Meltz ML (February 1998). "Melatonin reduces gamma radiation-induced primary DNA damage in human blood lymphocytes". Mutation Research. 397 (2): 203–8. doi:10.1016/S0027-5107(97)00211-X. PMID 9541644.
  48. ↑ Tan DX, Manchester LC, Terron MP, Flores LJ, Reiter RJ (January 2007). "One molecule, many derivatives: a never-ending interaction of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species?". Journal of Pineal Research. 42 (1): 28–42. doi:10.1111/j.1600-079X.2006.00407.x. PMID 17198536.
  49. ↑ Shirazi A, Ghobadi G, Ghazi-Khansari M (July 2007). "A radiobiological review on melatonin: a novel radioprotector". Journal of Radiation Research. 48 (4): 263–72. Bibcode:2007JRadR..48..263S. doi:10.1269/jrr.06070. PMID 17641465.
  50. ↑ Brigo F, Igwe SC, Del Felice A (August 2016). "Melatonin as add-on treatment for epilepsy". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016 (8): CD006967. doi:10.1002/14651858.CD006967.pub4. PMC 7386917. PMID 27513702.
  51. ↑ Pattanittum P, Kunyanone N, Brown J, Sangkomkamhang US, Barnes J, Seyfoddin V, Marjoribanks J (March 2016). "Dietary supplements for dysmenorrhoea". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016 (3): CD002124. doi:10.1002/14651858.CD002124.pub2. PMC 7387104. PMID 27000311.
  52. ↑ Siddiqi N, Harrison JK, Clegg A, Teale EA, Young J, Taylor J, Simpkins SA (March 2016). "Interventions for preventing delirium in hospitalised non-ICU patients" (PDF). The Cochrane Database of Systematic Reviews. 3: CD005563. doi:10.1002/14651858.CD005563.pub3. PMID 26967259.
  53. ↑ Kandil TS, Mousa AA, El-Gendy AA, Abbas AM (January 2010). "The potential therapeutic effect of melatonin in Gastro-Esophageal Reflux Disease". BMC Gastroenterology. 10: 7. doi:10.1186/1471-230X-10-7. PMC 2821302. PMID 20082715.
  54. ↑ Miroddi M, Bruno R, Galletti F, Calapai F, Navarra M, Gangemi S, Calapai G (March 2015). "Clinical pharmacology of melatonin in the treatment of tinnitus: a review". European Journal of Clinical Pharmacology. 71 (3): 263–70. doi:10.1007/s00228-015-1805-3. PMID 25597877.

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!