1950. aastatel hakkas ta täiskohaga kirjanikuks. Le Guini esimese kirjatööna ilmus 1959. aastal luuletus "Folksong from the Montayna Province". Kaks aastat hiljem avaldati tema lühilugu "An die Musik" (1961). Mõlema eelmainitud teose tegevus leiab aset väljamõeldud maal Orsinias. Mitmed tema lühijutustused avaldati ulmeajakirjades Amazing Stories ja Fantastic. Le Guini esimene romaan "Rocannoni maailm" ("Rocannon's World") ilmus 1966. aastal.
Le Guini ulmeteoste hulka kuuluvad "Meremaa" sari, Hainishi tsükkel ning mitmed eraldiseisvad romaanid ja lühijutustused. Le Guin saavutas kriitikute tähelepanu "Meremaa" triloogia esimese osa "Meremaa võluri" ("A Wizard of Earthsea"; 1968) ja teosega "Pimeduse pahem käsi" ("The Left Hand of Darkness"; 1969). "Meremaa" triloogiat on nimetatud Le Guini kõige paremaks kirjandustööks, samas kui kirjandusteadlane Charlotte Spivack on öelnud, et "Pimeduse pahem käsi" tõi Le Guinile tuntuse ulmekirjanikuna.