Algul (kuni 176 eKr) valitses Ptolemaios koos oma emaga, tolle surma järel abiellus ta oma õe Kleopatra II-ga. 170 eKr alustas Ptolemaios taas sõda Seleukiidide riigi vastu, kuid see lõppes katastroofiga: Antiochos IV tungis Egiptusse ning lasi end kuningaks kroonida. Kuid et Ptolemaiosel olid head suhted Roomaga, pidi Antiochos peagi Egiptusest taanduma. Seejärel valitses Ptolemaios riiki koos oma õest abikaasa ning noorema vennaga, kes sai hiljem tuntuks Ptolemaios VIII nime all. 164 eKr kukutas too oma vanema venna ning tõusis ainuvalitsejaks. Kuid Ptolemaios VI põgenes Rooma, kus pälvis Marcus Porcius Cato Vanema ja senati toetuse. Rooma toetusel võitis ta juba järgmisel aastal trooni tagasi ning valitses ebakindlalt ja julmalt veel 20 aastat, kuni ta Süürias tapeti. 152 eKr tõstis ta oma kaasvalitsejaks poeg Ptolemaios Eupatori, kuid too suri ilmselt juba samal aastal.
