Ta alustas klubikarjääri Argentina klubis Rosario Central, mille meeskonnas debüteeris ta Argentina kõrgliigas 2004. aastal. 2007. aastal mängis ta teises Argentina kõrgliiga klubis, River Plate'is.
2008. aastal suundus Ruben Euroopasse, sõlmides lepingu Hispaania kõrgliiga klubiga Villarreal. Kahel esimesel hooajal mängis ta laenul teises Hispaania kõrgliiga klubis, Recreativo de Huelvas. Hooajal 2009–10 mängis ta Villarreali duubelmeeskonnas Hispaania esiliigas. Ta lõi sel hooajal liigas 18 väravat, millega oli resultatiivsuselt liiga kolmas-neljas mängija. Hooaegadel 2010–11 ja 2011–12 mängis ta Villarreali põhikoosseisus. Seejärel mängis ta ühe hooaja Ukraina kõrgliiga klubis Kiievi Dinamo, Prantsusmaa kõrgliiga klubis Évian ja Mehhiko kõrgliiga klubis Tigres UANL.
2015. aastal naasis Ruben Rosario Centrali. 2015. aasta Argentina kõrgliiga hooajal lõi ta 21 väravat, millega oli liiga suurim väravakütt. Samal hooajal valiti ta liiga parimaks Argentina mängijaks.
2019. aasta jaanuaris suundus ta üheks aastaks laenule Brasiilia kõrgliiga klubisse Athletico Paranaensesse.[1]
