Valitsejate perekond sai alguse Poitoust Lääne-Prantsusmaalt 10. sajandi alguses. 11. sajandi lõpuks olid Lusignanid tõusnud piirkonna mõjukaimateks suurmaaisandateks. 12. sajandi lõpuks said nad läbi pärimiste ja abielude võimule nii Jeruusalemma kui ka Küprose kuningriigis. 13. sajandi alguses said Lusignanide dünastia põhiharu esindajad krahvideks La Marche'is ja Angoulême's.
Lähis-Ida ristisõdijatest valitsejatena arendasid nad suhteid Hethumiididega, kellelt nad 14. sajandi keskpaigas pärisid ja valitsesid aastatel 1342-1375 Kiliikia Armeenia kuningriiki. Pärast Mamelukkide vallutusi põgenesid Armeenias võimul olnud Lusignanid tagasi Prantsusmaale ja seejärel Venemaale.