NASA ehitas Space Shuttle'i programmi jaoks kuus kosmosesüstikut: Enterprise'i, Columbia, Challengeri, Discovery, Atlantise ja Endeavouri. Esimene Space Shuttle'i programmi raames ehitatud kosmosesüstik, Enterprise oli atmosfääris katselende sooritav lauglennuk[1]. See startis alati spetsiaalselt modifitseeritud Boeing 747 turjal ja selle esmalend toimus 18. veebruaril 1977. Pärast katselendude lõppu Enterprise osaliselt lammutati ja saadeti pensionile. Ülejäänud viis kosmosesüstikut ehitati kosmoselendudeks ning need startisid osana Space Shuttle'ist.
Esimene kosmosesse läinud kosmosesüstik oli Columbia, mis startis 12. aprillil 1981 missioonile STS-1[2]. 1983., 1984. ja 1985. aastal sooritasid oma esmalennud ka Challenger, Discovery ja Atlantis. Jaanuaris 1986 hävis Challengeri katastroofis kosmosesüstik Challenger ja NASA ehitas selle asenduseks Endeavouri, mille esmalend toimus 1992. aastal. 2003. aastal hävis Maa atmosfääri sisenemisel Columbia. Seda ei asendatud, mistõttu jäi alles kolm süstikut. Discovery, Endeavouri ja Atlantise viimased lennud toimusid 2011. aastal[3].