1988. aastal asutas ta Vabade Valimiste Komitee ja valiti Santiagost kogu riigi suurima häälte arvuga senaatoriks. Tšiili Senatis juhtis ta rahandus- ja eelarvekomisjoni ning kuulus ehituskomisjoni. 1992. aastal võitis ta erakonnasisestel eelvalimistel ametis olevat presidenti Ricardo Lagost ja sai oma erakonna presidendikandidaadiks. 1993. aastal võitis ta presidendivalimised ja sai järgmisel aastal presidendiks. 2000 tema ametiaeg lõppes. Ta ei kandideerinud tagasi, vaid asus vastavalt Tšiili põhiseadusele eluaegseks senaatoriks. 2005. aastal muudeti põhiseadust ja eluaegse senaatori ametikoht kaotati. Sama aasta detsembris kandideeris ta uuesti senaatoriks ja võitis. 2006–2008 oli ta senati esimees. Ka tema isa oli pärast presidendiametist lahkumist senati esimees.
2009. aastal alanud valimistel kandideeris ta vasaktsentristliku valimisliidu kandidaadina taas presidendiks. 13. detsembril 2009 peetud esimeses voorus oli ta 29,6 protsendiga häältest teine Sebastián Piñera järel, kes sai 44 protsenti häältest. 17. jaanuaril2010 peetud valimiste teises voorus valiti presidendiks Sebastián Piñera.
Tema vanaisa Eduardo Frei Schlinz emigreerus Tšiilisse Šveitsist. 2009. aastal võttis Eduardo Frei Ruiz-Tagle Šveitsi kodakondsuse.