Dopaminergilised süsteemid

Peamised dopaminergilised rajad inimajus

Dopaminergilised süsteemid (ka dopaminergilisted projektsioonid või rajad) on juhteteed (komplekt projektsioonineuroneid) ajus, mis sünteesivad ja vabastavad neurotransmitterit dopamiin.^[1][2] Neurotransmittereid vabastatakse, et anda signaale edasi teistele närvirakkudele. Üksikneuroneid nendes radades kutsutakse dopamiini neuroniteks. Dopamiini neuronitel on aksonid, mis kulgevad kogu raja pikkuses. Neuronite sooma toodab ensüüme, mis transporditakse mööda projektsiooniaksoneid nende sünaptiliste sihtkohtadeni, kus need ensüümid toodavad enamus dopamiini.

Dopaminergiliste närvirakkude kehad sellistes alades nagu substantia nigra pars compacta (SNc) kalduvad olema pigmenteeritud musta pigmendi melaniini esinemise tõttu. Dopaminergilised rajad on seotud paljude funktsioonidega, näiteks täideviiv funktsioon, õppimine, tasu saamine, motivatsioon ja neuroendokriinne kontroll.^[3] Nende radade ja tuumade väärtalitlus võib olla seotud mitmete haiguste ja häiretega nagu näiteks Parkinsoni tõbi^[4], aktiivsus- ja tähelepanuhäire (ADHD)^[5], obsessiiv-kompulsiivne häire ja sõltuvus.^[6] 

Rajad

Inimese ajus on mitmeid dopaminergilisi radasid. Neli peamist rada on:

Raja nimetus		Kirjeldus	Seostatud protsessid	Seostatud häired
Mesokortikolimbiline süsteem	Mesolimbiline rada	Mesolimbiline rada edastab dopamiini keskajus asuvast ventraalsest tegmentaalsest alast (VTA) juttkeha ventraalsesse ossa (striatum ventrale). Juttkeha ventraalne osa hõlmab nii naalduvat tuuma (nucleus accumbens) kui ka olfaktoorset köbrukest (tuberculum olfactorium).[7][8] Meso eesliide sõnas mesolimbiline viitab keskajule, kuna meso tähendab kreeka keeles keskel.	Tasuga seotud kognitsioon: Ihalduskäitumine (incentive salience) (tahtmine) Mõnutunnetuse (meeldimine) vastus kindlast stiimulist Positiivne kinnistamine Vastumeelsusega seotud kognitsioon	ADHD Sõltuvus Skisofreenia
	Mesokortikaalne rada	Mesokortikaalne rada edastab dopamiini ventraalsest tegmentaalsest alast (VTA) eesajukoorde (prefrontaalne korteks). Meso eesliide sõnas mesokortikaalne viitab ventraalsele tegmentaalsele alale, mis asub keskajus ja kortikaalne viitab korteksile ehk ajukoorele.	Täidesaatvad funktsioonid	ADHD Sõltuvus Skisofreenia
Nigrostriaalne rada		Nigrostriaalne rada edastab dopamiini SNc-st sabatuuma (caudate nucleus) ja putaamenisse. Substantia nigra ehk mustaine asub keskajus, sabatuum ja putaamen asuvad mõlemad juttkeha dorsaalses osas.	Motoorne funktsioon Tasuga seotud kognitsioon Seostav õppimine	Sõltuvus Korea ehk tantstõbi Parkinsoni tõbi
Tuberoinfundibulaarne rada		Tuberoinfundibulaarne rada edastab dopamiini hüpotalamuse kaartuumast (nucleus arcuatus) ajuripatsisse ehk hüpofüüsi vabastades dopamiini mediaannsesse eminentsi (median eminence), millele järgneb ringlus läbi hüpofüsaalse portaalsüsteemi. See rada mõjutab teatud hormoonide (näiteks prolaktiini) sekretsiooni hüpofüüsist. Infundibulaarne sõnas tuberoinfundibulaarne viitab lehtrile ehk infundibulumile, millest hüpofüüs areneb.	Selle raja aktiivsus inhibeerib prolaktiini vabastamist	Hüperprolaktineemia

Peamised rajad^[7][8][9](samad nagu ülaltoodud)

Mesokortikolimbiline

• VTA → Prefrontaalne korteks
• VTA → Juttkeha ventraalne osa ehk ventraalne striatum (naalduv tuum ja olfaktoorne köbruke)

Nigrostriaalne

• SNc → Juttkeha dorsaalne osa ehk dorsaalne striatum (sabatuum ja putaamen)

Tuberoinfundibulaarne

• Hüpotalamuse köber (kaartuum) → mediaanne eminents (dopamiin, mis vabastatakse mediaanses eminentsis, jõuab ajuripatsini läbi hüpofüsaalse portaalsüsteemi)

Teised rajad

• VTA → Amügdalad ehk mandeltuumad^[8]
• VTA → Hipokampus^[8]
• VTA → Vöökäär (gyrus cingulatus)^[8]
• VTA → Haistmissibul (bulbus olfactorius)^[8]
• SNc → Subtalaamne tuum^[10]

Mesokortikaalsele ja mesolimbilisele rajale viidatakse mõnikord samaaegselt kui mesokortikolimbiline projektsioon, süsteem või rada.^[2][11]

Funktsioon

Dopaminergilised rajad, mille juhteteed (projektsioonid) saavad alguse SNc-st ja ventraalsest tegmentaalsest alast ning suunduvad striaatumisse ehk juttkehasse (vastavalt nigrostriaalne ja mesolimbiline rada), moodustavad ühe komponendi radade järjestusest, mida tuntakse kortiko-basaalse ganglio-talamo-kortikaalse linguna (cortico-basal ganglia-thalamo-cortical loop).^[12][13] Sellist klassifikatsioonimeetodit kasutatakse paljude psühhiaatriliste haiguste uurimises. Lingu nigrostriaalne komponent koosneb SNc-st, olles alguseks nii inhibitoorsetele kui ka eksitatoorsetele radadele, mis kulgevad striaatumist globus pallidus'se, enne kui suunduvad talamusse või subtalaamsesse tuuma (enne talamusse suundumist). Vastusena positiivsele veale tasu (reward) saamisel (saadud tasu ületab oodatud tasu) suurendavad selles rajas olevad neuronid faasilise impulsi edastamise suurusjärku. Vastusena negatiivsele ennustuse veale tasu saamisel (vähem tasu, kui oodatud) ei vähenda need neuronid faasilist impulsi edastamist, viies hüpoteesini, et tasu kaotamist kodeerivad pigem serotonergilised kui dopaminergilised neuronid. Dopamiini faasiline aktiivsus suureneb samuti (keskkonna) märgete (cue) jooksul, mis annavad signaali negatiivsetest sündmustest, kuid dopaminergilise neuroni stimulatsioon kutsub ikkagi esile kohaeelistust, andes märku selle pearollist positiivse stiimuli hindamisel. Nende teadmiste alusel on kujunenud kaks hüpoteesi basaaltuuma (basaalganglioni) ja nigrostriaalse dopamiini ahela rollidest tegevuse valikul. Esimene mudel pakub välja kriitiku (critic), mis kodeerib väärtuse ja teguri (actor), mis kodeerib vastuseid stiimulile hinnatud väärtuse alusel. Kuid teine mudel pakub välja, et tegevused ei saa alguse basaaltuumast vaid korteksist ja neid valitakse basaaltuuma poolt. See mudel pakub välja, et otsene rada kontrollib sobilikku käitumist ja kaudne surub alla tegevusi, mis pole olukorra jaoks sobilikud. See mudel pakub veel välja, et tooniline dopaminergiline impulsi edastamine suurendab otsese raja aktiivsust, põhjustades tendentsi tegevuste kiiremini läbiviimise poole. ^[14]

Arvatakse, et need basaaltuuma mudelid on olulised aktiivsus- ja tähelepanuhäire, Tourette´i sündroomi, Parkinsoni tõve, skisofreenia, obsessiiv-kompulsiivse häire^[15][16] ja sõltuvuse uurimisel. Näiteks on püstitatud hüpotees, et Parkinsoni tõbi tuleneb inhibitoorse raja ülemäärasest aktiivsusest, mis seletab aeglasi liigutusi ja kognitiivseid defekte. Tourette’i sündroomi pakutakse olevat ülemäärase eksitatoorse aktiivsuse tulemuseks, põhjustades Tourette’i sündroomile iseloomulikke kramplikke lihasetõmblusi.^[14]

Mesokortikolimbilisi radu, nagu mainiti enne seoses basaaltuumadega, arvatakse vahendavat õppimist. Mitmeid mudeleid on välja pakutud, kuid peamine on ajalise erinevuse õppimise mudel, milles ennustus tehakse enne tasu saamist ning pärast kohandatakse õppefaktori ja saadud tasu vs ootuse põhjal, mis viib õppekurvini (learning curve).^[17] 

Mesokortikaalne rada on peamiselt kaasatud täidesaatvate funktsioonide regulatsiooni (nt. tähelepanu, töömälu, inhibitoorne kontroll, planeerimine jne.), seega on see eriti oluline aktiivsus- ja tähelepanuhäire seisukohalt.^[18][19] Mesolimbiline rada reguleerib stimuleerivat esilekerkimist (incentive salience) , motivatsiooni, kinnistavat õppimist ja hirmu teiste kognitiivsete protsesside seas.^[8][19][20] Mesolimbiline rada on kaasatud motivatsiooni tunnetamisse. Dopamiini ammendumine selles rajas või kahjustused selle algusalas kahandavad seda, kui kaugele on loom valmis tasu saamiseks minema (nt. kangi vajutuste kordus nikotiini saamiseks või toidu otsimise aeg). Dopaminergilised ravimid on võimelised samuti suurendama seda, kui kaugele on loom valmis tasu saamiseks minema ning neuronite impulsi edastamise sagedus mesolimbilises rajas suureneb tasu saamise ootuses.^[21] Kunagi arvati, et mesolimbiline dopamiini vabastamine on mõnu peamine vahendaja, kuid nüüd arvatakse sellel olevat vaid väike roll mõnu tajumise juures.^[22][23] On välja pakutud kaks hüpoteesi prefrontaalse korteksi aktiivsuse, mis on juhitud D1 ja D2 radade aktiivsuse poolt, olekute kohta; üks D1 juhitud olek, milles on takistus, mis võimaldab kõrget keskendumise taset, ja üks D2 juhitud, mis võimaldab ülesannete muutmist, nõrgema takistusega, mis võimaldab rohkem informatsiooni vastu võtta.^[24] [25]

Regulatsioon

Ventraalne tegmentaalne ala ja SNc võtavad vastu sisendeid teistest neurotransmitterite süsteemidest, kaasa arvatud glutaminergilised sisendid, GABA-ergilised sisendid, kolinergilised sisendid ja sisendid teistelt monoaminergilistelt tuumadelt. VTA sisaldab 5-HT_1A retseptoreid, mis avaldavad bifaasilist efekti impulsi edastamisele, madalad doosid 5-HT_1A retseptori agonisti kutsuvad esile impulsi edastamise sageduse suurenemise ja kõrgemad doosid suruvad aktiivsust alla. 5-HT_2A retseptorid, mis on ekspresseeritud dopaminergilistel neuronitel, suurendavad aktiivsust, samas 5-HT_2C retseptorid kutsuvad esile aktiivsuse vähenemise.^[26] Mesolimbiline rada, mis projekteerub VTA-st nucleus accumbens'isse on samuti reguleeritud muskariinsete atsetüülkoliini retseptorite poolt. Eriti inhibeerib dopamiini vabastamist muskariinse atsetüülkoliini retseptori M2 ja muskariinse atsetüülkoliini retseptori M4-ja aktivatsioon, samas muskariinse atsetüülkoliini retseptori M1 aktivatsioon suurendab dopamiini vabastamist.^[27] GABA-ergilised sisendid striatumist vähendavad dopaminergilist neuronaalset aktiivsust ja glutaminergilised sisendid paljudest kortikaalsetest ja subkortikaalsetest aladest suurendavad dopaminergiliste neuronite impulsi edastamise sagedust. Endokannabinoididel ilmneb samuti olevat modulatoorne efekt dopamiini vabastamisele neuronitest, mis projekteeruvad VTA-st ja SNc-st.^[28] Noradrenergilised sisendid, mis tulenevad locus coeruleus'est, omavad eksitatoorset ja inhibitoorset efekti dopaminergilistele neuronitele, mis projekteeruvad välja VTA-st ja SNc-st.^[29][30] Eksitatoorsed oreksiinergilised sisendid VTA-sse saavad alguse lateraalsest hüpotalamusest ja võivad reguleerida VTA dopaminergiliste neuronite baasimpulsi edastust.^[31] [32]

Sisendid VTA-sse ja SNc-sse

Neurotransmitter	Päritolu	Ühenduse tüüp	Allikad
Glutamaat	Pedunculopontine nucleus Subtalaamne tuum Laterodorsaalne tegmentaalne tuum Terminaalne striia Ülemine künkake (superior colliculus) Lateraalne hüpotalamus Preoptiline ala Periakveduktaalne hallaine Raphe tuumad	Eksitatoorsed projektsioonid VTA-sse ja SNc-sse.	[29]
GABA	Rostromediaalne tegmentaalne tuum Striatum Lokaalsed GABA-ergilised sisendid	Inhibitoorsed projektsioonid VTA-sse ja SNc-sse.	[29]
Serotoniin	Raphe tuumad	Modulatoorne efekt, sõltub retseptori alaliigist. Tekitab VTA neuronitel bifaasilist efekti.	[29]
Norepinefriin	Locus coeruleus Teised noradrenergilised tuumad	Modulatoorne efekt, sõltub retseptori alaliigist. Locus coeruleus'e eksitatoorsed ja inhibitoorsed efektid VTA-le ja SNc-le on ajaliselt sõltuvad.	[29][30]
Endokannabinoidid	VTA dopamiini neuronid SNc dopamiini neuronid	Eksitatoorne efekt dopaminergilistele neuronitele inhibeerivatelt GABAergilistelt sisendidelt. Inhibitoorne efekt dopaminergilistele neuronitele inhibeerivatelt glutamaatergilistelt sisendidelt Võib interakteeruda oreksiinidega läbi CB1-OX1 retseptori heterodimeeride, et reguleerida neuronaalset impulsi edastamist.	[28][29][31][33]
Atsetüülkoliin	Pedunculopontine nucleus Laterodorsaalsed tegmentaalsed tuumad	Modulatoorne efekt, sõltub retseptori alaliigist.	[29]
Oreksiin	Lateraalne hüpotalamus	Eksitatoorne efekt dopaminergilistele neuronitele läbi signaliseerimise mööda oreksiini retseptoreid (OX1 ja OX2). Suurendab VTA dopaminergiliste neuronite nii toonilist kui faasilist signaali edasiandmist Võib interakteeruda endokannabinoididega läbi CB1-OX1 retseptori heterodimeeride, et reguleerida neuronaalset impulsi edastamist.	[31][32][33]

Märkused

Sulgudes ja/või kaldkirjas toodud terminid on nii inglis- kui ka ladinakeelsed erialaterminid.

Ihalduskäitumine (incentive salience) – motivatsioonikäitumine, mille tulemusena loodetakse saavutada mingi positiivne tulemus.

Viited

1. "Beyond the Reward Pathway". Originaali arhiivikoopia seisuga 9.02.2010. Vaadatud 23.10.2009.
2. "Mesocorticolimbic Dopaminergic Neurons". Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. Originaali arhiivikoopia seisuga 5.02.2018. Vaadatud 4.11.2013.
3. Alcaro, Antonio; Huber, Robert; Panksepp, Jaak. "Behavioral Functions of the Mesolimbic Dopaminergic System: an Affective Neuroethological Perspective". Brain Research Reviews. Vaadatud 24.01.2017.
4. Galvan, Adriana; Wichmann, Thomas (24.01.2017). "Pathophysiology of Parkinsonism". Clinical Neurophysiology.
5. Blum, Kenneth; Chen, Amanda Lih-Chuan; Braverman, Eric R; Comings, David E; Chen, Thomas JH; Arcuri, Vanessa; Blum, Seth H; Downs, Bernard W; Waite, Roger L; Notaro, Alison; Lubar, Joel; Williams, Lonna; Prihoda, Thomas J; Palomo, Tomas; Oscar-Berman, Marlene. "Attention-deficit-hyperactivity disorder and reward deficiency syndrome". Neuropsychiatric Disease and Treatment. Vaadatud 24.01.2017.
6. Volkow, Nora D.; Wang, Gene-Jack; Fowler, Joanna S.; Tomasi, Dardo; Telang, Frank; Baler, Ruben. "Addiction: Decreased reward sensitivity and increased expectation sensitivity conspire to overwhelm the brain's control circuit". BioEssays. Vaadatud 24.01.2017.
7. Ikemoto S. "Brain reward circuitry beyond the mesolimbic dopamine system: A neurobiological theory". Neurosci Biobehav Rev.
8. Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 6: Widely Projecting Systems: Monoamines, Acetylcholine, and Orexin". In Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience(2nd ed.).
9. Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 10: Neural and Neuroendocrine Control of the Internal Milieu". In Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.).
10. Cragg SJ, Baufreton J, Xue Y, Bolam JP, Bevan MD (2004). "Synaptic release of dopamine in the subthalamic nucleus". Eur. J. Neurosci.
11. Doyon WM, Thomas AM, Ostroumov A, Dong Y, Dani JA (October 2013). "Potential substrates for nicotine and alcohol interactions: a focus on the mesocorticolimbic dopamine system". Biochem. Pharmacol.
12. Taylor SB, Lewis CR, Olive MF (2013). "The neurocircuitry of illicit psychostimulant addiction: acute and chronic effects in humans". Subst Abuse Rehabil.
13. Yager LM, Garcia AF, Wunsch AM, Ferguson SM (August 2015). "The ins and outs of the striatum: Role in drug addiction". Neuroscience.
14. Maia TV, Frank MJ (2011). "From reinforcement learning models to psychiatric and neurological disorders". Nat. Neurosci. 14
15. Beucke, Jan C.; Sepulcre, Jorge; Talukdar, Tanveer; Linnman, Clas; Zschenderlein, Katja; Endrass, Tanja; Kaufmann, Christian; Kathmann, Norbert (1 June 2013). "Abnormally High Degree Connectivity of the Orbitofrontal Cortex in Obsessive-Compulsive Disorder". JAMA Psychiatry.
16. Maia, Tiago V.; Cooney, Rebecca E.; Peterson, Bradley S. (1 January 2008). "The Neural Bases of Obsessive-Compulsive Disorder in Children and Adults". Development and Psychopathology.
17. Schultz W (2015). "Neuronal Reward and Decision Signals: From Theories to Data". Physiol. Rev.
18. Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 13: Higher Cognitive Function and Behavioral Control". In Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.)
19. Engert, Veronika; Pruessner, Jens C (9 January 2017). "Dopaminergic and Noradrenergic Contributions to Functionality in ADHD: The Role of Methylphenidate". Current Neuropharmacology.
20. Pezze, Marie A.; Feldon, Joram (1 December 2004). "Mesolimbic dopaminergic pathways in fear conditioning". Progress in Neurobiology.
21. Salamone, John D.; Correa, Mercè. "The Mysterious Motivational Functions of Mesolimbic Dopamine". Neuron.
22. Berridge KC, Kringelbach ML (May 2015). "Pleasure systems in the brain". Neuron.
23. Berridge, Kent C; Kringelbach, Morten L (1 June 2013). "Neuroscience of affect: brain mechanisms of pleasure and displeasure". Current Opinion in Neurobiology.
24. Durstewitz, Daniel; Seamans, Jeremy K. (1 November 2008). "The dual-state theory of prefrontal cortex dopamine function with relevance to catechol-o-methyltransferase genotypes and schizophrenia". Biological Psychiatry.
25. Seamans, Jeremy K.; Yang, Charles R. (1 September 2004). "The principal features and mechanisms of dopamine modulation in the prefrontal cortex". Progress in Neurobiology.
26. Jacobs, edited by Christian P. Müller, Barry (2009). Handbook of the behavioral neurobiology of serotonin (1st ed.)
27. Shin, Jung Hoon; Adrover, Martín F.; Wess, Jürgen; Alvarez, Veronica A. (30 June 2015). "Muscarinic regulation of dopamine and glutamate transmission in the nucleus accumbens". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.
28. Melis M, Pistis M (December 2007). "Endocannabinoid signaling in midbrain dopamine neurons: more than physiology?". Curr. Neuropharmacol.
29. Morikawa, Hitoshi; Paladini, Carlos A. (15 December 2011). "Dynamic Regulation of Midbrain Dopamine Neuron Activity: Intrinsic, Synaptic, and Plasticity Mechanisms". Neuroscience.
30. Chandler DJ, Waterhouse BD, Gao WJ (2014). "New perspectives on catecholaminergic regulation of executive circuits: evidence for independent modulation of prefrontal functions by midbrain dopaminergic and noradrenergic neurons". Front Neural Circuits.
31. Flores A, Maldonado R, Berrendero F (2013). "Cannabinoid-hypocretin cross-talk in the central nervous system: what we know so far". Front Neurosci.
32. Aston-Jones G, Smith RJ, Sartor GC, Moorman DE, Massi L, Tahsili-Fahadan P, Richardson KA (February 2010). "Lateral hypothalamic orexin/hypocretin neurons: A role in reward-seeking and addiction". Brain Res.
33. Jäntti MH, Mandrika I, Kukkonen JP (2014). "Human orexin/hypocretin receptors form constitutive homo- and heteromeric complexes with each other and with human CB1 cannabinoid receptors". Biochem. Biophys. Res. Commun.