Parece ser que nació en Toledo, aunque otros le han considerado de origen portugués. Es mencionado por primera vez en 1499, cuando se le encarga la talla del sagrario del retablo mayor de la Catedral de Ávila, que cobra en 1508. Su obra presenta influencias de Domenico Fancelli. Se cree que pudo haber realizado un viaje a Italia en su juventud, lo que le habría posibilitado entrar en contacto con el arte renacentista italiano.
Su obra más importante es el trasaltar con el sepulcro de Alonso Fernández de Madrigal (1518) realizado en alabastro. Alonso de Madrigal, destacado humanista, es representado en actitud de escribir sobre un atril. En la base del conjunto escultórico se representan las virtudes y encima, en un relieve circular de gran tamaño, la Adoración de los Reyes. Más arriba, en el friso, se muestra la cabalgata de los Reyes Magos y, rematando la composición, la Natividad. En los cuatro paños laterales, ricamente ornamentados y encuadrados por sencillas portadas, aparecen los cuatro evangelistas en actitud de escribir; encima hay tondos con representaciones de santos y, sobre ellos, varias escenas de la vida de Cristo.
Vasco de la Zarza intervino también en la portada de la librería de la catedral, y en la decoración del baptisterio, en el que se representa el bautismo de Cristo, con motivos heráldicos, así como de otras obras de menor importancia.
