En el ejército participó en varios asuntos internacionales, entre ellos la guerra contra los moros en Marruecos y en Arzila, recibiendo como recompensa, en 1535, el título de hidalgo.
A fin de consolidar el dominio portugués en el litoral brasileño, el 7 de enero de 1549, Tomé de Sousa fue nombrado primer gobernador general de Brasil, recibiendo Regimiento para fundar, poblar y fortificar la ciudad de Salvador, en la Capitanía Real de Bahia. Se mantuvo en el cargo hasta 1553, cuando fue sucedido por Duarte da Costa.
Después de su mandato como gobernador general de la colonia portuguesa en América del Sur, Tomé de Sousa volvió a Portugal, donde pasó a ocupar importantes cargos públicos.
