Receptor de dopamina D1

Receptor de dopamina D1
Identificadores
Nomenclatura	Otros nombres Dopamine D1 receptor, D(1A) dopamine receptor
Símbolo	DRD1 (HGNC: 3020)
Identificadores externos	EBI: DRD1 UniProt: DRD1
Locus	Cr. 5 q35.2
Patrón de expresión de ARNm
Más información
v t e

El receptor de dopamina D₁, también conocido como DRD1,^[1]​ es un receptor de la membrana celular y uno de los dos tipos de la familia de receptores similares a D1: los subtipos D1 y D5.^[2]​ Es una proteína que en humanos está codificada por el gen DRD1.^[3]​^[4]​^[5]​^[6]​ Los subtipos tienen una afinidad por la dopamina que es diferente, el receptor D₅ muestra hasta 10 veces mayor afinidad que el receptor D₁.^[7]​

Distribución

Los receptores D₁ son del tipo de receptor de dopamina más abundante en el sistema nervioso central.

La transferencia Northern y l hibridación in situ muestran evidencias que la expresión de ARNm del DRD1 es más alta en el cuerpo estriado dorsal (caudado y putamen) y en el cuerpo estriado ventral (núcleo accumbens y tubérculo olfatorio).^[8]​ Niveles menores se encuentran en la amígdala, la corteza cerebral, el septo, el tálamo y el hipotálamo.^[8]​

Función

Los receptores D₁ regulan la memoria, el aprendizaje y el crecimiento de neuronas, también se utilizan en el sistema de recompensa y la actividad locomotora, mediando algunos comportamientos y modulando eventos asociados al receptor de dopamina D2.^[9]​^[6]​

Desempeñan un papel en la adicción al facilitar los cambios de expresión génica que se producen en el núcleo accumbens durante el uso de sustancias adictivas.

El receptor está acoplado a Gs/a y pueden estimular las neuronas mediante la activación indirecta de la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico.

Síntesis

El gen DRD1 se expresa principalmente en el putamen caudado en humanos, y en el putamen caudado, el núcleo accumbens y el tubérculo olfativo en ratón.

Ligandos

Hay una serie de ligandos selectivos para los receptores D₁. La mayoría de los ligandos conocidos se basan en estudios con la dihidrexidina o con el agonista parcial prototípico benzazepina SKF-38393 (siendo un derivado el antagonista prototípico SCH-23390).^[10]​ El receptor D₁ tiene un alto grado de homología estructural con otro receptor de dopamina, el receptor D₅, y ambos se unen a fármacos similares.^[11]​ Como resultado, ninguno de los ligandos ortostéricos conocidos es selectivo para el receptor D₁ frente al D₅, pero las benzazepinas generalmente son más selectivas para los receptores D₁ y D₅ en comparación a la familia similar a D₂.^[10]​ Algunas de las benzazepinas tienen una alta actividad intrínseca mientras que otras no. En 2015, se descubrió el primer modulador alostérico positivo para el receptor D ₁ humano mediante un cribado de alto rendimiento.^[12]​

Agonistas

Estructuras químicas de agonistas selectivos de los receptores D₁.^[13]​^[14]​

Varios agonistas del receptor D₁ se usan en casos clínicos. Estos incluyen la apomorfina, pergolida, rotigotina y tergurida. Todos estos fármacos son preferentemente agonistas receptores de tipo D₂ . El fenoldopam es un agonista parcial selectivo del receptor D₁ que no atraviesa la barrera hematoencefálica y se utiliza por vía intravenosa en el tratamiento de la hipertensión. La dihidrexidina y la adrogolida (ABT-431) (un profármaco de A-86929 con biodisponibilidad mejorada) son los únicos agonistas del receptor similar a D₁ centralmente activos y selectivos que se han estudiado clínicamente en humanos.^[15]​ Los agonistas D₁ selectivos producen efectos antiparkinsonianos profundos en humanos y modelos de la enfermedad de Parkinson en primates, y producen una mejora cognitiva en muchos modelos preclínicos y algunos ensayos clínicos. La característica que más limita la dosis es la hipotensión profunda, pero el desarrollo clínico se vio obstaculizado en gran medida por la falta de biodisponibilidad oral y la corta duración de la acción.^[15]​^[16]​^[17]​ En 2017, Pfizer hizo pública información sobre agonistas D₁ no selectivos de catecol farmacéuticamente aceptables y que se encuentran en desarrollo clínico.

Lista de agonistas del receptor D ₁

• Derivados de dihidrexidina
  • A-86929 - agonista completo con selectividad 14 veces mayor para receptores similares a D ₁ sobre D ₂ ^[10]​^[14]​^[18]​
  • Dihidrexidina: agonista completo con una selectividad de 10 veces para los receptores similares a D ₁ sobre D ₂ que ha estado en ensayos clínicos de fase IIa como potenciador cognitivo.^[19]​^[20]​ También mostró profundos efectos antiparkinsonianos en primates tratados con MPTP,^[21]​ pero causó hipotensión profunda en un ensayo clínico inicial en la enfermedad de Parkinson .^[10]​ Aunque la dihidrexidina tiene propiedades D ₂ significativas, está muy sesgada en los receptores D ₂ y se usó para la primera demostración de selectividad funcional^[22]​ con receptores de dopamina.^[23]​^[24]​
  • Dinapsolina: agonista completo con selectividad 5 veces mayor para los receptores similares a D₁ sobre D ₂ ^[10]​
  • Dinoxilina: agonista completo con aproximadamente la misma afinidad por los receptores tipo D₁ y D ₂ ^[10]​
  • Doxantrina - agonista completo con selectividad de 168 veces para receptores similares a D₁ sobre D ₂ ^[10]​
• Derivados de benzazepina
  • SKF-81297 : selectividad de 200 veces para D₁ sobre cualquier otro receptor^[10]​
  • SKF-82958 : selectividad de 57 veces para D₁ sobre D ₂ ^[10]​
  • SKF-38393 : selectividad muy alta para D₁ con afinidad insignificante para cualquier otro receptor^[10]​
  • Clozapina - agonista parcial de los receptores tipo D₁ ^[25]​
  • Fenoldopam : agonista parcial del receptor D₁ periférico altamente selectivo que se usa clínicamente como antihipertensivo^[10]​
  • 6-Br-APB : selectividad de 90 veces para D₁ sobre D₂ ^[10]​
• Otros
  • Stepholidine - alcaloide con propiedades agonistas D1 y antagonistas D2, que muestra efectos antipsicóticos
  • A-68930
  • A-77636
  • CY-208,243 : agonista parcial de alta actividad intrínseca con selectividad moderada para los receptores tipo D ₁ sobre los receptores tipo D ₂, miembro de la familia de ligandos de ergolina como la pergolida y la bromocriptina .
  • SKF-89145
  • SKF-89626
  • 7,8-Dihidroxi-5-fenil-octahidrobenzo[ h ]isoquinolina: agonista completo extremadamente potente y de alta afinidad^[26]​
  • Cabergolina : agonismo D ₁ débil, altamente selectivo para D ₂ y varios receptores de serotonina
  • Pergolida - (similar a la cabergolina) agonismo D ₁ débil, altamente selectivo para D ₂ y varios receptores de serotonina
  • Se ha descrito un agonista fotoconmutable de los receptores tipo D ₁ (azodopa^[27]​) que permite el control reversible de la transmisión dopaminérgica en animales salvajes.

Antagonistas

Muchos antipsicóticos típicos y atípicos son antagonistas de los receptores _D1 además de los antagonistas de los receptores _D2 . Pero la asenapina ha mostrado una mayor afinidad por el receptor D ₁ en comparación con otros antipsicóticos. Ningún otro antagonista del receptor D ₁ ha sido aprobado para uso clínico. Ecopipam es un antagonista selectivo del receptor similar a D ₁ que se ha estudiado clínicamente en humanos para el tratamiento de una variedad de afecciones, que incluyen esquizofrenia, abuso de cocaína, obesidad, juego patológico y síndrome de Tourette, y se ha observado eficacia en algunas de estas afecciones. Sin embargo, el fármaco produjo depresión y ansiedad reversibles de leves a moderadas en estudios clínicos y aún no se ha completado el desarrollo para ninguna indicación.

Lista de antagonistas de los receptores D ₁

• Derivados de benzazepina
  • SCH-23,390 : selectividad de 100 veces para D ₁ sobre D ₅ ^[10]​
  • Ecopipam (SCH-39,166): un antagonista selectivo de D ₁ /D ₅ que se estaba desarrollando como un medicamento contra la obesidad pero que se suspendió^[10]​ Sin embargo, se ha mostrado prometedor en la reducción de la tartamudez y actualmente se encuentra en ensayos de fase 2 para este propósito.^[28]​^[29]​

Estructura

Se han determinado varias estructuras CryoEM de agonistas que se unen al receptor de dopamina D₁ que hacen complejo con la proteína Gs heterotrimérica estimulante. El agonista interactúa con el dominio extracelular 2 y las regiones extracelulares de las hélices transmembrana 2, 3, 6 y 7. Las interacciones entre los agonistas basados en catecol y tres residuos de serina transmembrana, incluidos S1985.42, S1995.43 y S2025.46, funcionan como microinterruptores que son esenciales para la activación del receptor.^[30]​

Estructura de dopamina D₁ CryoEM en complejo con la dopamina (código PDB: 7LJD). El receptor de dopamina D₁ en naranja, dopamina en azul, enlaces en verde.^[31]​

Referencias

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