Donohue disputó la CanAm, logrando el título en 1973, el segundo puesto en 1966, y el tercero en 1968. También fue campeón de la Trans-Am en 1968 y 1969, y subcampeón en 1970, acumulando un total de 29 victorias. En 1973 fue tercero en la Fórmula 5000 Estadounidense. En 1969 ganó las 24 Horas de Daytona del Campeonato Mundial de Resistencia junto a Chuck Parsons, al volante de un Lola T70-Chevrolet.
Corrió en el Campeonato Nacional del USAC desde 1968 hasta 1973 con Penske, resultando quinto en 1972 y octavo en 1971. En las 500 Millas de Indianápolis, fue novato del año 1969, clasificó en la primera fila tres veces, y fue ganador en 1972.
El piloto disputó un total de seis carreras de la Copa NASCAR en 1972 y 1973, obteniendo la victoria en Riverside en enero de 1973. En 1974, disputó las cuatro fechas de la International Race of Champions, obteniendo el título con tres victorias al volante de un Porsche 911.
Disputó 15 Grandes Premios de Fórmula 1 desde 1971 hasta 1975, también con Penske. En su debut obtuvo el único podio de su vida en el Gran Premio de Canadá de 1971. Luego llegó quinto en dos Grandes Premios de 1975, por lo que logró un total de 8 puntos del campeonato mundial.
En el Gran Premio de Austria de 1975 durante las prácticas del sábado, sufrió un accidente que le costó la vida. La violencia del impacto hizo que la valla metálica se viniera abajo con el peso de su March, acabando coche y piloto en el césped; Mark Donohue sufrió un choque hemorrágico cerebral y falleció en el hospital tres días después.
Donohue se graduó como ingeniero mecánico en la Universidad Brown en 1959. Sus conocimientos teóricos le permitieron destacar en la tarea de desarrollar automóviles, en contraste con otros pilotos que típicamente contaban solamente con experiencia práctica. El piloto publicó junto a Paul Van Valkenburgh el libro The Unfair Advantage ("La ventaja injusta"), en el que describe dichas técnicas de desarrollo.
