Bromodominio

Bromodominio

Diagrama de cintas del bromodominio GCN5 de Saccharomyces cerevisiae, coloreado de azul (N-terminal) a rojo (C-terminal).[1]​
Identificadores
Símbolo Bromodominio
Pfam PF00439
InterPro IPR001487
SMART SM00297
PROSITE PDOC00550
SCOP 1b91
Estructuras PDB disponibles:
PDB 1e6i

, PDB 1eqf , PDB 1f68 , PDB 1jm4 , PDB 1jsp , PDB 1n72 , PDB 1wug , PDB 1wum , PDB 1zs5

, PDB 2d82
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Un bromodominio es un dominio proteico que reconoce residuos de lisina acetilados, como por ejemplo, los residuos de lisina del extremo N-terminal de las histonas. Este reconocimiento suele ser un requisito indispensable y previo para que pueda producirse la asociación proteína-histona y así el reordenamiento de la cromatina. El bromodominio adopta por sí mismo un plegamiento de todo α, que consiste en un conjunto de cuatro hélices alfa.[2]​[1]​ Normalmente, las modificaciones de histonas no son específicas, pero en ciertos casos como en los que intervienen bromodominios, sí que existe especificidad, ya que interaccionan específicamente con residuos acetilados.

Descubrimiento

El bromodominio se identificó por primera vez como un motivo estructural por el investigador John W. Tamkun y colaboradores al estudiar el gen Brahma/brm en Drosophila, mostrando homología de secuencia con otros genes relacionados con actividad transcripcional.[3]​ El nombre de "bromodominio" procede de la relación entre el dominio proteico y el gen Brahma, sin relación alguna con el elemento bromo.

Proteínas con bromodominio

Las proteínas con bromodominio presentan una amplia variedad de funciones, desde actividad histona acetiltransferasa y remodelación de la cromatina hasta coactivación y mediación de la transcripción. De las 43 proteínas conocidas en 2015, 11 tienen dos bromodominios y 1 tiene 6 bromodominios.[4]​ Se han descrito diferentes métodos para preparación, análisis bioquímico y determinación estructural de proteínas con bromodominio.[5]​

Proteínas BET (dominio Bromo- y Extra-Terminal)

Un ejemplo bien conocido de proteínas con bromodominio son las de la familia BET. Esta incluye proteínas como BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT.[6]​

Otras

Otras proteínas también contienen bromodominio, como ASHL1. Se ha asociado la disfunción de proteínas BRD a enfermedades humanas como el carcinoma de células escamosas y otros tipos de cáncer.[7]​ Las histona acetiltransferasas, tales como EP300 y PCAF, tienen bromodominios además del dominio acetiltransferasa.[8]​[9]​[10]​

Otras proteínas con bromodominio fuera de la familia BET son BRD7 y BRD9.

Rol en enfermedades humanas

El desarrollo de moléculas pequeñas inhibidoras de bromodominio ha permitido dilucidar su rol en relación con alteraciones del acetiloma en enfermedades. Esto los ha situado como agentes importantes en la biología del cáncer, así como en inflamación,[11]​ remielinización en esclerosis múltiple.[4]​

Los miembros en la familia de proteínas BET están implicadas como dianas en cáncer[12]​[13]​ y esclerosis múltiple.[14]​ Se han comprobado efectos terapéuticos en los inhibidores de proteínas BET en diferentes modelos preclínicos y están pasando por ensayos clínicos en EE. UU.[15]​ Su aplicación para esclerosis múltiple se encuentra en estadio preclínico.

También se han desarrollado inhibidores de proteínas con bromodominio fuera de la familia BET, tales como BRD7 y BRD9.[16]​[17]​

Véase también

Referencias

  1. ↑ a b PDB 1e6i
    Owen DJ, Ornaghi P, Yang JC, Lowe N, Evans PR, Ballario P, Neuhaus D, Filetici P, Travers AA (noviembre de 2000). «The structural basis for the recognition of acetylated histone H4 by the bromodomain of histone acetyltransferase gcn5p». EMBO J. 19 (22): 6141-9. PMC 305837. PMID 11080160. doi:10.1093/emboj/19.22.6141. 
  2. ↑ Zeng L, Zhou MM (febrero de 2002). «Bromodomain: an acetyl-lysine binding domain». FEBS Lett. 513 (1): 124-8. PMID 11911891. doi:10.1016/S0014-5793(01)03309-9. 
  3. ↑ Tamkun, J. W.; Deuring, R.; Scott, M. P.; Kissinger, M.; Pattatucci, A. M.; Kaufman, T. C.; Kennison, J. A. (7 de febrero de 1992). «brahma: a regulator of Drosophila homeotic genes structurally related to the yeast transcriptional activator SNF2/SWI2». Cell 68 (3): 561-572. ISSN 0092-8674. PMID 1346755. doi:10.1016/0092-8674(92)90191-e. Consultado el 1 de febrero de 2023. 
  4. ↑ a b Ntranos, Achilles; Casaccia, Patrizia (20 de junio de 2016). «Bromodomains: Translating the words of lysine acetylation into myelin injury and repair». Neuroscience Letters 625: 4-10. ISSN 1872-7972. PMC 4841751. PMID 26472704. doi:10.1016/j.neulet.2015.10.015. Consultado el 1 de febrero de 2023. 
  5. ↑ Ren, C.; Zeng, L.; Zhou, M.-M. (2016). «Preparation, Biochemical Analysis, and Structure Determination of the Bromodomain, an Acetyl-Lysine Binding Domain». Methods in Enzymology 573: 321-343. ISSN 1557-7988. PMID 27372760. doi:10.1016/bs.mie.2016.01.018. Consultado el 1 de febrero de 2023. 
  6. ↑ Taniguchi, Yasushi (7 de noviembre de 2016). «The Bromodomain and Extra-Terminal Domain (BET) Family: Functional Anatomy of BET Paralogous Proteins». International Journal of Molecular Sciences 17 (11): 1849. ISSN 1422-0067. PMC 5133849. PMID 27827996. doi:10.3390/ijms17111849. Consultado el 8 de febrero de 2023. 
  7. ↑ Filippakopoulos, Panagis; Picaud, Sarah; Mangos, Maria; Keates, Tracy; Lambert, Jean-Philippe; Barsyte-Lovejoy, Dalia; Felletar, Ildiko; Volkmer, Rudolf et al. (30 de marzo de 2012). «Histone recognition and large-scale structural analysis of the human bromodomain family». Cell 149 (1): 214-231. ISSN 1097-4172. PMC 3326523. PMID 22464331. doi:10.1016/j.cell.2012.02.013. Consultado el 1 de febrero de 2023. 
  8. ↑ Dhalluin, C.; Carlson, J. E.; Zeng, L.; He, C.; Aggarwal, A. K.; Zhou, M. M. (3 de junio de 1999). «Structure and ligand of a histone acetyltransferase bromodomain». Nature 399 (6735): 491-496. ISSN 0028-0836. PMID 10365964. doi:10.1038/20974. Consultado el 1 de febrero de 2023. 
  9. ↑ Santillan, Donna A.; Theisler, Catherine M.; Ryan, Amanda S.; Popovic, Relja; Stuart, Tara; Zhou, Ming-Ming; Alkan, Serhan; Zeleznik-Le, Nancy J. (15 de octubre de 2006). «Bromodomain and histone acetyltransferase domain specificities control mixed lineage leukemia phenotype». Cancer Research 66 (20): 10032-10039. ISSN 0008-5472. PMID 17047066. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-2597. Consultado el 1 de febrero de 2023. 
  10. ↑ Hay, Duncan A.; Fedorov, Oleg; Martin, Sarah; Singleton, Dean C.; Tallant, Cynthia; Wells, Christopher; Picaud, Sarah; Philpott, Martin et al. (2 de julio de 2014). «Discovery and optimization of small-molecule ligands for the CBP/p300 bromodomains». Journal of the American Chemical Society 136 (26): 9308-9319. ISSN 1520-5126. PMC 4183655. PMID 24946055. doi:10.1021/ja412434f. Consultado el 1 de febrero de 2023. 
  11. ↑ Wang, Nian; Wu, Runliu; Tang, Daolin; Kang, Rui (19 de enero de 2021). «The BET family in immunity and disease». Signal Transduction and Targeted Therapy (en inglés) 6 (1): 1-22. ISSN 2059-3635. doi:10.1038/s41392-020-00384-4. Consultado el 8 de febrero de 2023. 
  12. ↑ Jung, Marie; Gelato, Kathy A.; Fernández-Montalván, Amaury; Siegel, Stephan; Haendler, Bernard (2015). «Targeting BET bromodomains for cancer treatment». Epigenomics 7 (3): 487-501. ISSN 1750-192X. PMID 26077433. doi:10.2217/epi.14.91. Consultado el 1 de febrero de 2023. 
  13. ↑ Da Costa, D.; Agathanggelou, A.; Perry, T.; Weston, V.; Petermann, E.; Zlatanou, A.; Oldreive, C.; Wei, W. et al. (19 de julio de 2013). «BET inhibition as a single or combined therapeutic approach in primary paediatric B-precursor acute lymphoblastic leukaemia». Blood Cancer Journal 3 (7): e126. ISSN 2044-5385. PMC 3730202. PMID 23872705. doi:10.1038/bcj.2013.24. Consultado el 1 de febrero de 2023. 
  14. ↑ Gacias, Mar; Gerona-Navarro, Guillermo; Plotnikov, Alexander N.; Zhang, Guangtao; Zeng, Lei; Kaur, Jasbir; Moy, Gregory; Rusinova, Elena et al. (17 de julio de 2014). «Selective chemical modulation of gene transcription favors oligodendrocyte lineage progression». Chemistry & Biology 21 (7): 841-854. ISSN 1879-1301. PMC 4104156. PMID 24954007. doi:10.1016/j.chembiol.2014.05.009. Consultado el 1 de febrero de 2023. 
  15. ↑ Shi, Junwei; Vakoc, Christopher R. (5 de junio de 2014). «The mechanisms behind the therapeutic activity of BET bromodomain inhibition». Molecular Cell 54 (5): 728-736. ISSN 1097-4164. PMC 4236231. PMID 24905006. doi:10.1016/j.molcel.2014.05.016. Consultado el 1 de febrero de 2023. 
  16. ↑ Clark, Peter G. K.; Vieira, Lucas C. C.; Tallant, Cynthia; Fedorov, Oleg; Singleton, Dean C.; Rogers, Catherine M.; Monteiro, Octovia P.; Bennett, James M. et al. (18 de mayo de 2015). «LP99: Discovery and Synthesis of the First Selective BRD7/9 Bromodomain Inhibitor». Angewandte Chemie (International Ed. in English) 54 (21): 6217-6221. ISSN 1521-3773. PMC 4449114. PMID 25864491. doi:10.1002/anie.201501394. Consultado el 1 de febrero de 2023. 
  17. ↑ Theodoulou, Natalie H.; Bamborough, Paul; Bannister, Andrew J.; Becher, Isabelle; Bit, Rino A.; Che, Ka Hing; Chung, Chun-wa; Dittmann, Antje et al. (25 de febrero de 2016). «Discovery of I-BRD9, a Selective Cell Active Chemical Probe for Bromodomain Containing Protein 9 Inhibition». Journal of Medicinal Chemistry 59 (4): 1425-1439. ISSN 1520-4804. PMC 7354103. PMID 25856009. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00256. Consultado el 1 de febrero de 2023. 

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