Τα γαλλικά στρατεύματα εισέβαλλαν στη βόρεια Ιταλία και σε απάντηση τα ισπανικά στρατεύματα μετέφεραν τον πόλεμο στη Γαλλία. Η Ειρήνη της Νίκαιας, που υπογράφηκε στις 18 Ιουνίου 1538, τερμάτισε τις εχθροπραξίες, αφήνοντας τη Σαβοΐα και το Πεδεμόντιο σε γαλλική κυριαρχία χωρίς άλλη σημαντική αλλαγή στον χάρτη της Ιταλίας.
Συνολικά, η Ισπανία αύξησε τον έλεγχο στην Ιταλία, σηματοδοτώντας το τέλος της ανεξαρτησίας των ιταλικών ηγεμονιών. Ο πόλεμος ενίσχυσε την εχθρότητα μεταξύ της Ισπανίας και της Γαλλίας και ενδυνάμωσε τους δεσμούς μεταξύ του βασιλείου της Γαλλίας και της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας, οι οποίοι συμμάχησαν με τον Φραγκίσκο Α' εναντίον του Καρόλου Ε'.[2]
Ο Κάρολος Ε', αντιθέτως, εμφανίζεται όλο και περισσότερο ως υπερασπιστής της Καθολικής πίστης. Τον Ιούνιο του 1535, κατέλαβε πόλεις στην Τυνησία, ορμητήριο Βερεβερίνων πειρατών που λεηλατούσαν τις ισπανικές κτήσεις στα παράλια της Μεσογείου, και τον Απρίλιο 1536 συμφώνησαν με τον Πάπα Παύλο Γ' να διοργανώσουν συνέδριο σχετικά με την επιστροφή των Γερμανών Προτεσταντών πριγκίπων στην Καθολική πίστη, για να αντιμετωπίσει τον Λουθηρανισμό.
Τον Σεπτέμβριο 1535, ο Φραγκίσκος Β΄ Σφόρτσα πέθανε χωρίς κληρονόμους και ο Κάρολος Ε' προσάρτησε άμεσα το δουκάτο του Μιλάνου, σύμφωνα με έναν όρο της συνθήκης του Καμπραί, όπου εγκατέστησε τον γιο του Φίλιππο Β΄ της Ισπανίας. Δεν υπήρξαν διαμαρτυρίες ή εξεγέρσεις μεταξύ του λαού του Μιλάνου ούτε των άλλων ιταλικών κρατών αλλά ο Φραγκίσκος Α’ διεκδίκησε για μία φορά ακόμη τα κληρονομικά του δικαιώματα, καθώς πίστευε ακράδαντα ότι το Άστι, η Γένοβα και το Μιλάνο ήταν δικά του.[3]
Οι συγκρούσεις
Στις αρχές του 1536, μετά την προσάρτηση του δουκάτου του Μιλάνου από τον Κάρολο Ε', οι Γάλλοι εισέβαλαν στη Σαβοΐα και το Πεδεμόντιο με 24.000 στρατιώτες και 3.000 ιππικό. [4] Ο γαλλικός στρατός κατέλαβε το Τορίνο τον Απρίλιο του 1536, αλλά απέτυχε να καταλάβει το Μιλάνο. Εν τω μεταξύ, το φιλο-γαλλικό τμήμα του πληθυσμού στο Άστι ανέτρεψε τους αυτοκρατορικούς κατακτητές τους.[5]
Σε απάντηση, ο Κάρολος εισέβαλε στην Προβηγκία τον Ιούνιο του 1536. Ο γαλλικός στρατός αναγκάστηκε να υποχωρήσει, αλλά ο Αν του Μονμορανσύ εγκαινίασε την πολιτική της καμένης γης. Τα στρατεύματα του Καρόλου προχώρησαν έως την Αιξ-αν-Προβάνς και την κατέλαβαν στις 13 Αυγούστου 1536, αλλά δεν μπόρεσαν να προχωρήσουν περισσότερο επειδή ο γαλλικός στρατός έκλεισε όλους τους δρόμους που οδηγούσαν στη Μασσαλία. Έτσι, ο Κάρολος αποχώρησε στην Ισπανία αντί να επιτεθεί στη βαριά οχυρωμένη πόλη της Αβινιόν. Μια ακόμη επίθεση των αυτοκρατορικών στην Πικαρδία, αποκρούστηκε από τους Γάλλους στο Περόν.
Η άκαρπη εκστρατεία του Καρόλου στην Προβηγκία απέσπασε την προσοχή του από τα γεγονότα στην Ιταλία. Τα γαλλικά στρατεύματα που βρίσκονταν στο Πεδεμόντιο ενώθηκαν με σώμα 10.000 Ιταλών υπό τη διοίκηση μελών της στρατιωτικής αριστοκρατίας της νότιας Λομβαρδίας και βάδισαν προς τη Γένοβα.
Κατά την προετοιμασία για την εισβολή του στην Ιταλία, ο βασιλιάς της Γαλλίας είχε υπογράψει συνθήκη συμμαχίας με τον Οθωμανό Σουλτάνο Σουλεϊμάν Α΄ τον Μεγαλοπρεπή. Μέχρι το τέλος του 1536, οθωμανικός στόλος βρισκόταν έξω από την ακτή της Γένοβας έτοιμος να χτυπήσει σε συντονισμό με τις γαλλικές και φιλο-γαλλικές ιταλικές χερσαίες δυνάμεις που βάδιζαν προς τη Γένοβα. Ωστόσο, όταν οι χερσαίες δυνάμεις έφτασαν έξω από την πόλη τον Αύγουστο του 1536, διαπίστωσαν ότι η φρουρά είχε πρόσφατα ενισχυθεί. Επιπλέον, δεν είχε πραγματοποιηθεί μια αναμενόμενη εξέγερση υποστηρικτών τους μέσα στη Γένοβα και έτσι αποχώρησαν.
Η ενεργός συμμετοχή των Οθωμανών δεν ήταν σημαντική, αλλά η ίδια η είσοδος τους στον πόλεμο είχε περιοριστικό αποτέλεσμα στις ενέργειες του Καρόλου, καθώς κινδύνευε να βρεθεί αντιμέτωπος με δύο ανοιχτά μέτωπα, ενάντια στους Οθωμανούς στα ανατολικά και τους Γάλλους στα δυτικά. Κατά συνέπεια, το 1538 ο Κάρολος ήταν έτοιμος για ειρήνη. [6]
Συνθήκη - Επακόλουθα
Χάρη στην παρέμβαση του Πάπα Παύλου Γ', που υποστήριζε την προσέγγιση μεταξύ των δύο ηγεμόνων λόγω του Προτεσταντικού αλλά και του Οθωμανικού κινδύνου, ο βασιλιάς και ο αυτοκράτορας υπέγραψαν την Ειρήνη της Νίκαιας στις 18 Ιουνίου 1538, κατά την οποία ο Κάρολος και ο Φραγκίσκος αρνήθηκαν να καθίσουν στο ίδιο δωμάτιο μαζί λόγω του έντονου αμοιβαίου μίσους τους και ο Πάπας Παύλος Γ' αναγκάστηκε να πραγματοποιήσει διαπραγματεύσεις πηγαινοερχόμενος από δωμάτιο σε δωμάτιο, προσπαθώντας να καταλήξει σε συμφωνία μεταξύ των δύο ηγετών.
Η συνθήκη τερμάτισε τον πόλεμο, [7]αφήνοντας τη Σαβοΐα και το Πεδεμόντιο στην κυριαρχία της Γαλλίας, χωρίς να επιφέρει σημαντικές αλλαγές στον χάρτη της Ιταλίας. Οι δύο ηγεμόνες υποσχέθηκαν να ενωθούν ενόψει του αυξανόμενου προτεσταντικού κινδύνου. Ο Πάπας προέτρεψε επίσης τους δύο ηγεμόνες για μια σταυροφορία εναντίον των Οθωμανών στην οποία ο Κάρολος Ε' έλαβε μέρος στις 28 Σεπτεμβρίου 1538 στην ατυχή ναυμαχία της Πρέβεζας.
Αυτός ο ιταλικός πόλεμος σηματοδότησε το τέλος της ανεξαρτησίας των ιταλικών ηγεμονιών και το μεγαλύτερο μέρος της Ιταλικής χερσονήσου βρέθηκε υπό ξένη κυριαρχία. Ο Κάρολος Ε΄ ήταν πλέον ο κυριότερος και αδιαμφισβήτητος ρυθμιστής των πολιτικών ζητημάτων της χερσονήσου. Ο πολιτικός κατακερματισμός της Ιταλίας και η έλλειψη ενιαίας στάσης στις πιέσεις τόσο της Γαλλίας όσο και της Ισπανίας, την κατέστησαν χώρο ιδιαίτερα ευαίσθητο στην ευρωπαϊκή πολιτική και τις ξένες εισβολές. Οι Ισπανοί και οι Γάλλοι συνέχισαν να ανταγωνίζονται για τον έλεγχο των εδαφών και την επιρροή τους στην Ευρώπη με τον επόμενο Ιταλικό Πόλεμο (1542-1546).