Φαινυτοΐνη

Φαινυτοΐνη
Structural formula of phenytoin
Ball-and-stick model of the phenytoin molecule
Ονομασία IUPAC
5,5-diphenylimidazolidine-2,4-dione
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςΑρχικά Dilantin, πολλές επωνυμίες παγκοσμίως[1]
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa682022
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: D
  • US: D (Στοιχεία κινδύνου)
  • Τοξική στην αναπαραγωγή
Οδοί
χορήγησης		Από το στόμα, ενδοφλεβίως
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα70–100% (από το στόμα), 24,4% (διορθικά)
Πρωτεϊνική σύνδεση95%[2]
ΜεταβολισμόςΉπαρ
Έναρξη δράση10–30 λεπτά (ενδοφλεβίως)[3]
Βιολογικός χρόνος ημιζωής10–22 ώρες[2]
Διάρκεια δράσης24 ώρες[3]
ΑπέκκρισηΟύρα (23–70%), χολή[4]
Κωδικοί
Αριθμός CAS57-41-0 YesY
Κωδικός ATCN03AB02
PubChemCID 1775
IUPHAR/BPS2624
DrugBankDB00252 YesY
ChemSpider1710 YesY
UNII6158TKW0C5 YesY
KEGGD00512 YesY
ChEBICHEBI:8107 N
ChEMBLCHEMBL16 N
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC15H12N2O2
Μοριακή μάζα252,27 g·mol−1
C1=CC=C(C=C1)C2(C(=O)NC(=O)N2)C3=CC=CC=C3

InChI=1S/C15H12N2O2/c18-13-15(17-14(19)16-13,11-7-3-1-4-8-11)12-9-5-2-6-10-12/h1-10H,(H2,16,17,18,19) N

Key:CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N N
  (verify)

Η φαινυτοΐνη (PHT), που πωλείται με το εμπορικό σήμα Dilantin, μεταξύ άλλων, είναι ένα φάρμακο κατά των σπασμών.[2] Είναι χρήσιμο για την πρόληψη τονωτικών-κλωνικών κρίσεων και εστιακών κρίσεων, αλλά όχι των αφαιρετικών κρίσεων.[2] Η ενδοφλέβια μορφή, η φωσφαινυτοΐνη, χρησιμοποιείται για την επιληπτική κατάσταση που δεν βελτιώνεται με τις βενζοδιαζεπίνες.[2] Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για ορισμένες καρδιακές αρρυθμίες ή τον νευροπαθητικό πόνο.[2] Μπορεί να ληφθεί ενδοφλεβίως ή από το στόμα. Η ενδοφλέβια μορφή αρχίζει γενικά να λειτουργεί εντός 30 λεπτών και είναι αποτελεσματική για 24 ώρες.[3] Τα επίπεδα στο αίμα μπορούν να μετρηθούν για να προσδιοριστεί η σωστή δόση.[2]

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ναυτία, πόνο στο στομάχι, απώλεια όρεξης, κακό συντονισμό, αυξημένη ανάπτυξη μαλλιών και διεύρυνση των ούλων.[2] Δυνητικά σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν υπνηλία, αυτοτραυματισμό, ηπατικά προβλήματα, καταστολή μυελού των οστών, χαμηλή αρτηριακή πίεση και τοξική επιδερμική νεκρόλυση.[2] Υπάρχουν ενδείξεις ότι η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης οδηγεί σε ανωμαλίες στο μωρό. Φαίνεται να είναι ασφαλής στη χρήση κατά το θηλασμό.[2] Το αλκοόλ μπορεί να επηρεάσει τις επιδράσεις του φαρμάκου.[2]

Η φαινυτοΐνη παρασκευάστηκε για πρώτη φορά το 1908 από τον Γερμανό χημικό Χάινριχ Μπίλτς και βρέθηκε ότι είναι χρήσιμο για επιληπτικές κρίσεις το 1936.[5][6] Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας.[7] Η φαινυτοΐνη διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.[8] Το 2017, ήταν το 221ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από δύο εκατομμύρια συνταγές.[9][10]

Ιατρικές χρήσεις

Επιληπτικές κρίσεις

  • Τονικoκλωνικές κρίσεις : Χρησιμοποιούνται κυρίως για την προφυλακτική αντιμετώπιση των τονικoκλωνικών κρίσεων με πολύπλοκη συμπτωματολογία (ψυχοκινητικές κρίσεις). Ενδέχεται να απαιτείται περίοδος δοσολογίας 5-10 ημερών για την επίτευξη αντιεπιληπτικών δράσεων.
  • Εστιακές κρίσεις : Χρησιμοποιείται κυρίως για την προστασία από την ανάπτυξη εστιακών επιληπτικών κρίσεων με πολύπλοκη συμπτωματολογία (ψυχοκινητικές κρίσεις και κρίσεις κροταφικών λοβών. Επίσης είναι αποτελεσματική στον έλεγχο εστιακών κρίσεων με συμπτώματα από το αυτόνομο.
  • Επιληπτικές αφαιρετικές κρίσεις : Δεν χρησιμοποιείται στη θεραπεία επιληπτικών αφαιρετικών κρίσεων λόγω κινδύνου αύξησης της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων Ωστόσο, μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με άλλα αντισπασμωδικά κατά τη διάρκεια συνδυασμένης απουσίας και τονωτικών-κλωνικών κρίσεων.
  • Επιληπτικές κρίσεις κατά τη χειρουργική επέμβαση: Μια μετα-ανάλυση του 2018 διαπίστωσε ότι η πρώιμη αντιεπιληπτική θεραπεία είτε με φαινυτοΐνη είτε με φαινοβαρβιτάλη μείωσε τον κίνδυνο επιληπτικής κρίσης την πρώτη εβδομάδα μετά τη νευροχειρουργική επέμβαση για όγκους του εγκεφάλου.[11]
  • Status epilepticus : Προτείνεται μετά από αποτυχημένη θεραπεία με χρήση βενζοδιαζεπίνης λόγω αργής έναρξης δράσης.[12]

Άλλες

Παρενέργειες

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ναυτία, πόνο στο στομάχι, απώλεια όρεξης, κακό συντονισμό, αυξημένη ανάπτυξη μαλλιών και διεύρυνση των ούλων. Δυνητικά σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν υπνηλία, αυτοτραυματισμό, ηπατικά προβλήματα, καταστολή μυελού των οστών, χαμηλή αρτηριακή πίεση και τοξική επιδερμική νεκρόλυση. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης οδηγεί σε ανωμαλίες στο μωρό. Η χρήση του φαίνεται να είναι ασφαλής κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Το αλκοόλ μπορεί να επηρεάσει τις επιδράσεις του φαρμάκου.

Καρδιαγγειακό

Σοβαρή χαμηλή αρτηριακή πίεση και ανώμαλοι καρδιακοί ρυθμοί μπορούν να παρατηρηθούν με ταχεία έγχυση ενδοφλέβιας φαινυτοΐνης. Η ενδοφλέβια έγχυση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 50 mg / min σε ενήλικες ή 1-3 mg / kg / min (ή 50 mg / min, όποιο είναι πιο αργό) στα παιδιά. Η παρακολούθηση της καρδιάς πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια και μετά την ενδοφλέβια έγχυση. Λόγω αυτών των κινδύνων, η στοματική φαινυτοΐνη πρέπει να χρησιμοποιείται εάν είναι δυνατόν.[15]

Νευρολογικό

Σε θεραπευτικές δόσεις, η φαινυτοΐνη μπορεί να παράγει νυσταγμό στην πλάγια όραση. Σε τοξικές δόσεις, οι ασθενείς παρουσιάζουν κάθετο νυσταγμό, διπλή όραση, καταστολή, κολλώδη ομιλία, παρεγκεφαλιδική αταξία και τρόμο.[16] Εάν η φαινυτοΐνη διακοπεί απότομα, αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη συχνότητα επιληπτικών κρίσεων, συμπεριλαμβανομένης της επιληπτικής κατάστασης.[15][17]

Η φαινυτοΐνη μπορεί να συσσωρευτεί στον εγκεφαλικό φλοιό για μεγάλα χρονικά διαστήματα που μπορεί να προκαλέσει ατροφία της παρεγκεφαλίδας. Ο βαθμός ατροφίας σχετίζεται με τη διάρκεια της θεραπείας με φαινυτοΐνη και δεν σχετίζεται με τη δοσολογία του φαρμάκου.[18]

Η φαινυτοΐνη είναι γνωστό ότι είναι ένας αιτιώδης παράγοντας στην ανάπτυξη της περιφερικής νευροπάθειας.

Αίμα

Το φυλλικό οξύ υπάρχει στην τροφή σε πολυγλουταμική μορφή, η οποία στη συνέχεια μετατρέπεται σε μονογλουταμινική από εντερική συζεύξη για να απορροφηθεί από τη νήστιδα. Η φαινυτοΐνη δρα αναστέλλοντας αυτό το ένζυμο, προκαλώντας έτσι ανεπάρκεια φυλλικού οξέος και, κατά συνέπεια, μεγαλοβλαστική αναιμία.[19] Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν: ακοκκιοκυττάρωση,[20] απλαστική αναιμία,[21] μειωμένο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων, και χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων.[22]

Εγκυμοσύνη

Η φαινυτοΐνη είναι γνωστό τερατογόνο, καθώς τα παιδιά που εκτίθενται σε φαινυτοΐνη διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο γενετικών ανωμαλιών από τα παιδιά που γεννιούνται από γυναίκες χωρίς επιληψία και σε γυναίκες με επιληψία που δεν έχουν λάβει θεραπεία.[23][24] Οι γενετικές ανωμαλίες, οι οποίες εμφανίζονται σε περίπου 6% των εκτεθειμένων παιδιών, περιλαμβάνουν ελαττώματα του νευρικού σωλήνα, καρδιακά ελαττώματα και κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες. Το σύνδρομο αποτελείται από κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες (ευρεία ρινική γέφυρα, σχισμένα χείλη και ουρανίσκο, μικρότερη από την κανονική κεφαλή ).[25] Η επίδραση στο IQ δεν μπορεί να προσδιοριστεί καθώς καμία μελέτη δεν περιλαμβάνει τη φαινυτοΐνη ως μονοθεραπεία, ωστόσο φτωχότερες γλωσσικές ικανότητες και καθυστερημένη κινητική ανάπτυξη συσχετίστηκαν με τη χρήση φαινυτοΐνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Αυτό το σύνδρομο μοιάζει με το καλά περιγραφέν σύνδρομο εμβρυϊκής αλκοόλης[26] και έχει επίσης ονομαστεί «σύνδρομο εμβρυϊκής υδαντοΐνης». Μερικοί συνιστούν την αποφυγή της πολυθεραπείας και τη διατήρηση της ελάχιστης δυνατής δόσης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, αλλά αναγνωρίζουν ότι τα τρέχοντα δεδομένα δεν καταδεικνύουν δοσολογική επίδραση στον κίνδυνο γενετικών ανωμαλιών. Τα δεδομένα που συλλέγονται τώρα από το Μητρώο Επιληψίας και Αντιεπιληπτικών Φαρμάκων μπορεί κάποια μέρα να απαντήσουν αυτήν την ερώτηση οριστικά.

Καρκίνος

Δεν υπάρχουν καλά στοιχεία που να δείχνουν ότι η φαινυτοΐνη είναι καρκινογόνος για τον άνθρωπο.[27][28]

Ανοσοποιητικό σύστημα

Η φαινυτοΐνη είναι γνωστό ότι προκαλεί λύκο που προκαλείται από φάρμακα.[29]

Η φαινυτοΐνη σχετίζεται επίσης με επαγωγή αναστρέψιμης ανεπάρκειας IgA.[30]

Ψυχολογικός

Η φαινυτοΐνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων ή συμπεριφοράς. Τα άτομα υπό φαινυτοΐνη πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν αλλαγές στη διάθεση, την ανάπτυξη ή την επιδείνωση της κατάθλιψης ή / και οποιεσδήποτε σκέψεις ή συμπεριφορά αυτοκτονίας.[17]

Οστά

Η χρόνια χρήση φαινυτοΐνης έχει συσχετιστεί με μειωμένη οστική πυκνότητα και αυξημένα κατάγματα οστών. Η φαινυτοΐνη επάγει μεταβολικά ένζυμα στο ήπαρ. Αυτό οδηγεί σε αυξημένο μεταβολισμό της βιταμίνης D, μειώνοντας έτσι τα επίπεδα της βιταμίνης D. Η ανεπάρκεια βιταμίνης D, καθώς και το χαμηλό ασβέστιο και φώσφορος στο αίμα προκαλούν μειωμένη οστική πυκνότητα.[17]

Αλληλεπιδράσεις

Η φαινυτοΐνη είναι επαγωγέας των οικογενειών CYP3A4 και CYP2C9 του ενζύμου P450 που είναι υπεύθυνη για την αποδόμηση του ήπατος από διάφορα φάρμακα.[31]

Μια μελέτη του 1981 από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας έδειξε ότι τα αντιόξινα που χορηγήθηκαν ταυτόχρονα με φαινυτοΐνη «άλλαξαν όχι μόνο την έκταση της απορρόφησης αλλά επίσης φάνηκε να μεταβάλλουν τον ρυθμό απορρόφησης. Τα αντιόξινα που χορηγούνται σε σχήμα πεπτικού έλκους μπορούν να μειώσουν την AUC μίας εφάπαξ δόσης φαινυτοΐνης. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι προσεκτικοί όσον αφορά την ταυτόχρονη χρήση αντιόξινων και φαινυτοΐνης.»[32]

Η βαρφαρίνη και η τριμεθοπρίμη αυξάνουν τα επίπεδα φαινυτοΐνης στον ορό και παρατείνουν τον χρόνο ημιζωής της φαινυτοΐνης στον ορό αναστέλλοντας τον μεταβολισμό της. Εξετάστε το ενδεχόμενο να χρησιμοποιήσετε άλλες επιλογές εάν είναι δυνατόν.[33]

Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός δράσης του νατρίου φαινυτοΐνης. Τα κανάλια νατρίου είναι: 1) Κλειστά 2) Ανοιχτά 3) Ανενεργά (φαινυτοΐνη)

Η φαινυτοΐνη πιστεύεται ότι προστατεύει από επιληπτικές κρίσεις προκαλώντας τασεοεξαρτώμενο αποκλεισμό των τασεοεξαρτώμενων διαύλων νατρίου.[34] Αυτό αποκλείει τη συνεχή υψηλής συχνότητας επαναλαμβανόμενη ενεργοποίηση των δυναμικών ενέργειας. Αυτό επιτυγχάνεται μειώνοντας το εύρος των δυνατοτήτων δράσης που εξαρτώνται από το νάτριο μέσω της ενίσχυσης της απενεργοποίησης σταθερής κατάστασης. Τα κανάλια νατρίου υπάρχουν σε τρεις κύριες διαμορφώσεις: την κατάσταση ηρεμίας, την ανοικτή κατάσταση και την ανενεργή κατάσταση.

Η φαινυτοΐνη συνδέεται κατά προτίμηση με την ανενεργή μορφή του καναλιού νατρίου. Επειδή απαιτείται χρόνος για να αποσυνδεθεί το δεσμευμένο φάρμακο από το ανενεργό κανάλι, υπάρχει χρονοεξαρτώμενος αποκλεισμός καναλιού. Δεδομένου ότι το κλάσμα των αδρανών καναλιών αυξάνεται με αποπόλωση της μεμβράνης καθώς και με επαναλαμβανόμενη πυροδότηση, η σύνδεση στην αδρανή κατάσταση της νατριούχου φαινυτοΐνης μπορεί να παράγει εξαρτώμενο από την τάση, εξαρτώμενο από τη χρήση και εξαρτώμενο από το χρόνο αποκλεισμό του δυναμικού ενέργειας.[35]

Ο κύριος τόπος δράσης φαίνεται να είναι ο κινητικός φλοιός όπου αναστέλλεται η εξάπλωση των σπασμών. Ενδεχομένως, προωθώντας την εκροή νατρίου από νευρώνες, η φαινυτοΐνη τείνει να σταθεροποιεί το κατώφλι έναντι της υπερεκκλησιμότητας που προκαλείται από υπερβολική διέγερση ή περιβαλλοντικές αλλαγές ικανές να μειώσουν την κλίση νατρίου μεμβράνης. Αυτό περιλαμβάνει τη μείωση της μετα-τετανικής ενίσχυσης στις συνάψεις που εμποδίζει τις εστίες της φλοιώδους κρίσης να πυροδοτήσουν γειτονικές περιοχές του φλοιού. Η φαινυτοΐνη μειώνει τη μέγιστη δραστηριότητα των κέντρων του εγκεφαλικού στελέχους που είναι υπεύθυνα για την τονωτική φάση των γενικευμένων τονικών-κλωνικών κρίσεων.[15]

Φαρμακοκινητική

Η κινητική απομάκρυνσης της φαινυτοΐνης εμφανίζει συμπεριφορά μη γραμμικής μικτής τάξης σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις. Όπου η φαινυτοΐνη βρίσκεται σε χαμηλή συγκέντρωση καθαρίζεται με κινητική πρώτης τάξης και σε υψηλές συγκεντρώσεις με κινητική μηδενικής τάξης. Μια μικρή αύξηση της δόσης μπορεί να οδηγήσει σε μεγάλη αύξηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου καθώς η αποβολή γίνεται κορεσμένη. Ο χρόνος για την επίτευξη σταθερής κατάστασης είναι συχνά μεγαλύτερος από 2 εβδομάδες.[36][37][38][39]

Παραπομπές

  1. ↑ Drugs.com International trade names for phenytoin Αρχειοθετήθηκε 2016-02-23 στο Wayback Machine. Page accessed Feb 27, 2016
  2. ↑ 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 «Phenytoin». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Σεπτεμβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 22 Αυγούστου 2015. 
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 Marx, John A. (2010). Rosen's emergency medicine : concepts and clinical practice (7 έκδοση). Philadelphia: Mosby/Elsevier. σελ. 1352. ISBN 9780323054720. 
  4. ↑ Parker, Kenneth D.; Elliott, Henry W.; Wright, James A.; Nomof, Norman; Hine, Charles H. (1970). «Blood and Urine Concentrations of Subjects Receiving Barbiturates, Meprobamate, Glutethimide, or Diphenylhydantoin». Clinical Toxicology (Informa UK Limited) 3 (1): 131–145. doi:10.3109/15563657008990108. ISSN 0009-9309. PMID 5520387. https://archive.org/details/sim_clinical-toxicology_1970-03_3_1/page/131. 
  5. ↑ Aicardi, Jean (2008). Epilepsy : a comprehensive textbook (2nd έκδοση). Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. σελ. 1431. ISBN 9780781757775. 
  6. ↑ Wolfson, Allan B. (2010). Harwood-Nuss' clinical practice of emergency medicine (5th έκδοση). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins. σελ. 1415. ISBN 9780781789431. Ανακτήθηκε στις 9 Ιουνίου 2016. 
  7. ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  8. ↑ Hamilton, Richard J. (2013). Tarascon pocket pharmacopoeia (14 έκδοση). Burlington, MA.: Jones & Bartlett Learning. σελ. 294. ISBN 9781449673635. 
  9. ↑ «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  10. ↑ «Phenytoin - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  11. ↑ Joiner, EF; Youngerman, BE; Hudson, TS; Yang, J; Welch, MR; McKhann GM, 2nd; Neugut, AI; Bruce, JN (27 April 2018). «Effectiveness of perioperative antiepileptic drug prophylaxis for early and late seizures following oncologic neurosurgery: a meta-analysis». Journal of Neurosurgery 130 (4): 1274–1282. doi:10.3171/2017.10.JNS172236. PMID 29701546. 
  12. ↑ «Phenytoin». Lexi-Comp Online. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 4 March 2016. https://web.archive.org/web/20160304050234/http://online.lexi.com/lco/action/doc/retrieve/docid/essential_ashp/410258#uses-nested. Ανακτήθηκε στις 18 April 2014. 
  13. ↑ McEvoy, GK (2004). «AHFS drug information 2004». American Society of Health-System Pharmacists: 2117–2120. 
  14. ↑ Pharmacology and pharmacotheraputics 22ed edition pg:129 By R S Satoskar
  15. ↑ 15,0 15,1 15,2 «FDA drug label» (PDF). FDA. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 19 Απριλίου 2014. Ανακτήθηκε στις 18 Απριλίου 2014. 
  16. ↑ «Dilantin Toxicity». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 19 Απριλίου 2014. 
  17. ↑ 17,0 17,1 17,2 Phenytoin [package insert]. New York, NY: Pfizer Inc.; 2013. Accessed November 2, 2014.
  18. ↑ De Marco, Felipe A (July 2003). «Cerebellar Volume and Long-Term Use of Phenytoin». European Journal of Epilepsy 12 (5): 312–315. doi:10.1016/s1059-1311(02)00267-4. PMID 12810345. http://www.seizure-journal.com/article/S1059-1311%2802%2900267-4/abstract. Ανακτήθηκε στις 20 April 2014. 
  19. ↑ «Phenytoin-folate interactions: differing effects of the sodium salt and the free acid of phenytoin». Epilepsia 33 (2): 372–375. 1992. doi:10.1111/j.1528-1157.1992.tb02330.x. PMID 1547769. 
  20. ↑ «Phenytoin-induced agranulocytosis: a nonimmunologic idiosyncratic reaction?». Acta Haematol 86 (4): 212–3. 1991. doi:10.1159/000204838. PMID 1805490. 
  21. ↑ «Risk of aplastic anemia in patients using antiepileptic drugs». Epilepsia 47 (7): 1232–6. 2006. doi:10.1111/j.1528-1167.2006.00596.x. PMID 16886988. 
  22. ↑ «Archived copy». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 12 Φεβρουαρίου 2013. Ανακτήθηκε στις 8 Ιουλίου 2013. 
  23. ↑ Bromley, Rebecca; Weston, Jennifer; Adab, Naghme; Greenhalgh, Janette; Sanniti, Anna; McKay, Andrew J; Tudur Smith, Catrin; Marson, Anthony G (2014-10-30). Cochrane Epilepsy Group, επιμ. «Treatment for epilepsy in pregnancy: neurodevelopmental outcomes in the child» (στα αγγλικά). Cochrane Database of Systematic Reviews (10): CD010236. doi:10.1002/14651858.CD010236.pub2. PMID 25354543. PMC 7390020. http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD010236.pub2. 
  24. ↑ Weston, Jennifer; Bromley, Rebecca; Jackson, Cerian F; Adab, Naghme; Clayton-Smith, Jill; Greenhalgh, Janette; Hounsome, Juliet; McKay, Andrew J και άλλοι. (2016-11-07). Cochrane Epilepsy Group, επιμ. «Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child» (στα αγγλικά). Cochrane Database of Systematic Reviews 11: CD010224. doi:10.1002/14651858.CD010224.pub2. PMID 27819746. PMC 6465055. http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD010224.pub2. 
  25. ↑ Obstetrics and Gynecology (4th έκδοση). Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins. 2002. 
  26. ↑ CDC. (2004). Fetal Alcohol Syndrome: Guidelines for Referral and Diagnosis. Can be downloaded at «Archived copy». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 5 Μαΐου 2007. Ανακτήθηκε στις 24 Φεβρουαρίου 2007. .
  27. ↑ Report on Carcinogens, Eleventh Edition (PB2005-104914, 2004) p III-216.
  28. ↑ «Lack of carcinogenicity of phenytoin in (C57BL/6 x C3H)F1 mice». Journal of Toxicology and Environmental Health 24 (1): 111–119. 1988. doi:10.1080/15287398809531144. PMID 3373561. 
  29. ↑ Scheinfeld N (2003). «Phenytoin in Cutaneous Medicine: Its Uses, Mechanisms and Side Effects». Dermatology Online Journal 9 (3): 6. PMID 12952753. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2008-08-29. https://web.archive.org/web/20080829155639/http://dermatology.cdlib.org/93/reviews/dilantin/scheinfeld.html. 
  30. ↑ «The reversibility of phenytoin-induced IgA deficiency». Journal of Neurology 226 (1): 53–61. 1981. doi:10.1007/BF00313318. PMID 6181216. https://archive.org/details/sim_journal-of-neurology_1981_226_1/page/53. 
  31. ↑ Cuttle, L (August 2000). «Phenytoin metabolism by human cytochrome P450: involvement of P450 3A and 2C forms in secondary metabolism and drug-protein adduct formation». Drug Metabolism and Disposition 28 (8): 945–950. PMID 10901705. 
  32. ↑ Carter, BL (1981). «Effect of antacids on phenytoin availability». Therapeutic Drug Monitoring 3 (4): 333–340. doi:10.1097/00007691-198104000-00003. PMID 7336470. 
  33. ↑ «Lexi-Comp Online Interaction Lookup». Lexi-Comp. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 19 Απριλίου 2014. 
  34. ↑ «The neurobiology of antiepileptic drugs». Nat Rev Neurosci 5 (7): 553–564. Jul 2004. doi:10.1038/nrn1430. PMID 15208697. https://zenodo.org/record/1233562. 
  35. ↑ lippincots modern pharmacology with clinical applications pg no:377 5th Edition
  36. ↑ «Αρχειοθετημένο αντίγραφο». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 25 Σεπτεμβρίου 2020. Ανακτήθηκε στις 27 Οκτωβρίου 2020. 
  37. ↑ Chapter 67 Antiepileptic drug pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring pp. 358–366 By Philip N. Patsalos View chapter as PDF Antiepileptic drug pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring By Philip N. Patsalos
  38. ↑ «Archived copy». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 1 Μαρτίου 2013. Ανακτήθηκε στις 17 Ιανουαρίου 2013. 
  39. ↑ DONAHUE, S; FLOCKHART, D; ABERNETHY, D (December 1999). «Ticlopidine inhibits phenytoin clearance». Clinical Pharmacology & Therapeutics 66 (6): 563–568. doi:10.1053/cp.1999.v66.103277001. PMID 10613611. https://archive.org/details/sim_clinical-pharmacology-and-therapeutics_1999-12_66_6/page/563. 

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!