Προπρανολόλη

Προπρανολόλη
Ονομασία IUPAC
(RS)-1-(1-methylethylamino)-3-(1-naphthyloxy)propan-2-ol
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςInderal, άλλες
AHFS/Drugs.commonograph
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: C
  • US: C (Δεν έχει αποκλειστεί ο κίνδυνος)
Οδοί
χορήγησης		Από το στόμα, διορθικά, ενδοφλεβίως
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα26%
Πρωτεϊνική σύνδεση90%
ΜεταβολισμόςΉπαρ (εκτενής) 1A2, 2D6; σε μικρότερο βαθμό: 2C19, 3A4
ΜεταβολίτεςN-δεσισοπροπυλπροπρανολόλη, 4'-υδροξυπροπανολόλη
Βιολογικός χρόνος ημιζωής4–5 ώρες
ΑπέκκρισηΝεφρά (<1%)
Κωδικοί
Αριθμός CAS525-66-6 YesY
Κωδικός ATCC07AA05
PubChemCID 4946
IUPHAR/BPS564
DrugBankDB00571 YesY
ChemSpider4777 YesY
UNII9Y8NXQ24VQ YesY
KEGGD08443 YesY
ChEBICHEBI:8499 YesY
ChEMBLCHEMBL27 YesY
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC16H21NO2
Μοριακή μάζα259,35 g·mol−1
OC(COC1=C2C=CC=CC2=CC=C1)CNC(C)C

InChI=1S/C16H21NO2/c1-12(2)17-10-14(18)11-19-16-9-5-7-13-6-3-4-8-15(13)16/h3-9,12,14,17-18H,10-11H2,1-2H3 YesY

Key:AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N YesY
Φυσικά στοιχεία
Σημείο τήξης96 °C (205 °F)
  (verify)

Η προπρανολόλη, που πωλείται με την επωνυμία Inderal μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο της κατηγορίας των β-αποκλειστών.[1] Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης, ορισμένων τύπων ακανόνιστου καρδιακού ρυθμού, θυρεοτοξίκωσης, τριχοειδών αιμαγγειωμάτων, άγχους απόδοσης και βασικών τρόμων.[2][3] Χρησιμοποιείται για την πρόληψη ημικρανίας και για την πρόληψη περαιτέρω καρδιακών προβλημάτων σε άτομα με στηθάγχη ή προηγούμενες καρδιακές προσβολές.[1] Μπορεί να ληφθεί από το στόμα ή με ένεση σε φλέβα.[1] Η σύνθεση που λαμβάνεται από το στόμα έρχεται σε εκδόσεις βραχείας δράσης και μακράς δράσης. Η προπρανολόλη εμφανίζεται στο αίμα μετά από 30 λεπτά και έχει μέγιστη δράση μεταξύ 60 και 90 λεπτών όταν λαμβάνεται από το στόμα.[4]

Συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν ναυτία, κοιλιακό άλγος και δυσκοιλιότητα.[1] Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε άτομα με ήδη αργό καρδιακό ρυθμό και στα περισσότερα άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια. Η ταχεία διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής σε άτομα με στεφανιαία νόσο μπορεί να επιδεινώσει τα συμπτώματα.[1] Μπορεί να επιδεινώσει τα συμπτώματα του άσθματος. Συνιστάται προσοχή σε άτομα με προβλήματα στο ήπαρ ή στα νεφρά.[1] Η προπρανολόλη μπορεί να προκαλέσει επιβλαβείς επιδράσεις στο μωρό εάν ληφθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.[5] Η χρήση του κατά τη διάρκεια του θηλασμού είναι πιθανώς ασφαλής, αλλά το μωρό πρέπει να παρακολουθείται για παρενέργειες.[6] Είναι ένας μη επιλεκτικός β-αποκλειστής που λειτουργεί αναστέλλοντας τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς.

Η προπρανολόλη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1962 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση το 1964.[7] Είναι στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας.[8] Η προπρανολόλη διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.[1] Το 2017, ήταν το 41ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από 17 εκατομμύρια συνταγές.[9][10]

Ιατρικές χρήσεις

Κάψουλα με 80 mg προπρανολόλης παρατεταμένης αποδέσμευσης
Ένα μείγμα δισκίων 20 mg και 10 mg προπρανολόλης

Η προπρανολόλη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία διαφόρων καταστάσεων, όπως:

Καρδιαγγειακά

Ψυχιατρικές

Η προπρανολόλη χρησιμοποιείται περιστασιακά για τη θεραπεία του άγχους απόδοσης,[2] αν και τα στοιχεία που υποστηρίζουν τη χρήση της σε οποιεσδήποτε διαταραχές άγχους είναι φτωχά.[11] Τα οφέλη της μοιάζουν με αυτά των βενζοδιαζεπινών στη διαταραχή πανικού με δυνητικά λιγότερες παρενέργειες όπως ο εθισμός Επίσης έχει χρησιμοποιηθεί πειραματικά και σε άλλες ψυχιατρικές παθήσεις:[12]

Η προπρανολόλη διερευνάται ως πιθανή θεραπεία για το PTSD.[16][17] Η προπρανολόλη λειτουργεί αναστέλλοντας τις δράσεις της νορεπινεφρίνης, ενός νευροδιαβιβαστή που ενισχύει την ενοποίηση της μνήμης. Σε μια μικρή μελέτη, άτομα που έλαβαν προπρανολόλη αμέσως μετά το τραύμα εμφάνισαν λιγότερα συμπτώματα που σχετίζονται με το στρες και χαμηλότερα ποσοστά μετατραυματικού άγχους από τις αντίστοιχες ομάδες ελέγχου που δεν έλαβαν το φάρμακο.[18] Λόγω του γεγονότος ότι οι αναμνήσεις και το συναισθηματικό τους περιεχόμενο επανενώνονται τις ώρες μετά την ανάκληση/επανάληψη της εμπειρίας τους, η προπρανολόλη μπορεί επίσης να μειώσει τον συναισθηματικό αντίκτυπο των ήδη σχηματισμένων αναμνήσεων. Για το λόγο αυτό, μελετάται επίσης για τη θεραπεία συγκεκριμένων φοβιών, όπως η αραχνοφοβία, ο οδοντιατρικός φόβος και η κοινωνική φοβία.[11]

Άλλες

  • Βασικός τρόμος. Ωστόσο, τα αποδεικτικά στοιχεία για τη χρήση της για την ακαθησία είναι ανεπαρκή[19]
  • Πρόληψη ημικρανίας και της αθροιστικής κεφαλαλγίας[20][21] και στον πρωτοπαθή πονοκέφαλο άσκησης
  • Υπεριδρωσία (υπερβολική εφίδρωση)
  • Πολλαπλασιαζόμενο νεογνικό αιμαγγείωμα
  • Γλαυκώμα
  • Θυρεοτοξίκωση μέσω αναστολή της δεϊωδινάσης

Αντενδείξεις

Η προπρανολόλη μπορεί να αντενδείκνυται σε άτομα με:[22]

Παρενέργειες

Η προπρανολόλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε άτομα με:[22]

  • Σακχαρώδη διαβήτη ή υπερθυρεοειδισμό, καθώς σημεία και συμπτώματα της υπογλυκαιμίας μπορεί να συγκαλυφθούν
  • Περιφερική αρτηριακή νόσος και σύνδρομο Raynaud, το οποίο μπορεί να επιδεινωθεί
  • Φαιοχρωμοκύτωμα, καθώς η υπέρταση μπορεί να επιδεινωθεί χωρίς προηγούμενη θεραπεία με άλφα αποκλειστή
  • Μυασθένεια gravis, η οποία μπορεί να επιδεινωθεί
  • Άλλα φάρμακα με βραδυκαρδικές επιδράσεις

Εγκυμοσύνη και γαλουχία

Η προπρανολόλη, όπως και οι άλλοι β-αποκλειστές, ταξινομείται ως κατηγορία εγκυμοσύνης C στις Ηνωμένες Πολιτείες, όπως και στην Αυστραλία. Οι β-αποκλειστές γενικά μειώνουν την αιμάτωση του πλακούντα, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε δυσμενείς επιδράσεις στο νεογνό, συμπεριλαμβανομένων των παθησεων του πνεύμονα ή της καρδιάς ή πρόωρη γέννηση. Το νεογέννητο μπορεί να εμφανίσει πρόσθετες παρενέργειες όπως χαμηλό σάκχαρο στο αίμα και βραδύτερο από τον φυσιολογικό καρδιακό ρυθμό.[23]

Οι περισσότεροι β-αποκλειστές εμφανίζονται στο γάλα της θηλάζουσας γυναίκας. Ωστόσο, η προπρανολόλη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες στην κυκλοφορία του αίματος και εισέρχεται στο μητρικό γάλα με πολύ χαμηλά επίπεδα.[24] Αυτά τα χαμηλά επίπεδα δεν αναμένεται να δημιουργήσουν κίνδυνο για το βρέφος που θηλάζει και η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής θεωρεί ότι η θεραπεία με προπρανολόλη είναι «γενικά συμβατή με το θηλασμό».[23][25][26]

Η υπερβολική δόση προπρανολόλης σχετίζεται με επιληπτικές κρίσεις.[27] Επίσης έχει παρατηρηθεί καρδιακή ανακοπή μετά από υπερδοσολογία προπρανολόλης λόγω ξαφνικών κοιλιακών αρρυθμιών ή καρδιογενούς καταπληξίας που μπορεί τελικά να κορυφωθεί με βραδυκαρδικό άσφυγμη ηλεκτρική δραστηριότητα.[28]

Αλληλεπιδράσεις

Δεδομένου ότι οι β-αναστολείς είναι γνωστό ότι χαλαρώνουν τον καρδιακό μυ και συστέλλουν τον λείο μυ, οι β-αδρενεργικοί ανταγωνιστές, συμπεριλαμβανομένης της προπρανολόλης, έχουν πρόσθετο αποτέλεσμα με άλλα φάρμακα που μειώνουν την αρτηριακή πίεση ή που μειώνουν την καρδιακή συσταλτικότητα ή την αγωγιμότητα.[22]

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική

Η προπρανολόλη ταξινομείται ως ανταγωνιστικός μη καρδιοεκλεκτικός συμπαθολυτικός βήτα αποκλειστής που διασχίζει το φράγμα αίματος-εγκεφάλου. Είναι διαλυτή στα λιπίδια και έχει επίσης δρστητικότητα αποκλειστή διαύλων νατρίου. Η προπρανολόλη είναι μη εκλεκτικός ανταγωνιστής του β-αδρενεργικού υποδοχέα ή βήτα αποκλειστής,[29] δηλαδή εμποδίζει τη δράση της επινεφρίνης (αδρεναλίνη) και νορεπινεφρίνη (νοραδρεναλίνη) τόσο σε β1 - και β2-αδρενεργικούς υποδοχείς. Έχει μικρή ενδογενή συμπαθομιμητική δραστηριότητα, αλλά έχει ισχυρή σταθεροποιητική μεμβράνη (μόνο σε υψηλές συγκεντρώσεις στο αίμα, π.χ. υπερδοσολογία ).[30] Η προπρανολόλη μπορεί να διασχίσει το φράγμα αίματος-εγκεφάλου και να ασκήσει επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα επιπλέον της περιφερειακής δραστηριότητάς της.[11]

Εκτός από τον αποκλεισμό των αδρενεργικών υποδοχέων, η προπρανολόλη έχει πολύ ασθενή ανασταλτικά αποτελέσματα στον μεταφορέα νορεπινεφρίνης και / ή διεγείρει ασθενώς την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης (δηλαδή, η συγκέντρωση της νορεπινεφρίνης αυξάνεται στη σύναψη ).[31][32] Δεδομένου ότι η προπρανολόλη μπλοκάρει τους β-αδρενοϋποδοχείς, η αύξηση της συναπτικής νορεπινεφρίνης έχει ως αποτέλεσμα μόνο την ενεργοποίηση του α-αδρενοϋποδοχέα, με τον α1-αδρενοϋποδοχέα να είναι ιδιαίτερα σημαντικός για τις επιδράσεις που παρατηρούνται σε ζωικά μοντέλα. Ως εκ τούτου, μπορεί να εκλαμβάνεται ως αδύναμος έμμεσος αγωνιστής του α 1 αδρενοϋποδοχέα πέρα από ισχυρός ανταγωνιστής β-αδρενοϋποδοχέα. Εκτός από τις επιδράσεις της επί του αδρενεργικού συστήματος, υπάρχουν ενδείξεις που δείχνουν ότι η προπρανολόλη μπορεί να δράσει ως ένα ασθενές ανταγωνιστής ορισμένων υποδοχέων σεροτονίνης, δηλαδή των 5-ΗΤ1A, 5-ΗΤ1B και 5-ΗΤ2B υποδοχέων.[33][34][35] Το τελευταίο μπορεί να εμπλέκεται στην αποτελεσματικότητα της προπρανολόλης σε υψηλές δόσεις στη θεραπεία της ημικρανίας.[35]

Και τα δύο εναντιομερή της προπρανολόλης έχουν τοπικό αναισθητικό (τοπικό) αποτέλεσμα, το οποίο συνήθως προκαλείται από αποκλεισμό τασεοελεγχόμενων διαύλων νατρίου. Μελέτες έχουν δείξει την ικανότητα της προπρανολόλης να μπλοκάρει τους καρδιακούς, νευρωνικούς και σκελετικούς τασεοελεγχόμενυς διαύλους νατρίου, εξηγώντας το γνωστό αποτέλεσμα σταθεροποίησης της μεμβράνης και τις αντιαρρυθμικές και άλλες νευρολογικές δράσεις.[36][37][38]

Μηχανισμός δράσης

Η προπρανολόλη είναι ένας μη επιλεκτικός ανταγωνιστής του βήτα υποδοχέα.[29] Ανταγωνίζεται με συμπαθητικομιμητικούς νευροδιαβιβαστές για τη σύνδεση με υποδοχείς, γεγονός που αναστέλλει τη συμπαθητική διέγερση της καρδιάς. Η αναστολή της δέσμευσης νευροδιαβιβαστών σε βήτα 1 υποδοχείς στα καρδιακά μυοκύτταρα αναστέλλει την ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης, η οποία με τη σειρά της αναστέλλει τη σύνθεση cAMP οδηγώντας σε μειωμένη ενεργοποίηση του PKA. Αυτό οδηγεί σε λιγότερη εισροή ασβεστίου στα καρδιακά μυοκύτταρα μέσω τασεοελεγχόμενων διαύλων ασβεστίου τύπου L που σημαίνει ότι υπάρχει μειωμένη συμπαθητική επίδραση στα καρδιακά κύτταρα, με αντιυπερτασικά αποτελέσματα, όπως μειωμένο καρδιακό ρυθμό και χαμηλότερη αρτηριακή πίεση.[39]

Φαρμακοκινητική

Η προπρανολόλη απορροφάται γρήγορα και πλήρως, με τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα να επιτυγχάνονται περίπου 1-3 ώρες μετά την κατάποση. Περισσότερο από το 90% του φαρμάκου βρίσκεται δεσμευμένο σε πρωτεΐνες πλάσματος στο αίμα. Η συγχορήγηση με τρόφιμα φαίνεται να βελτιώνει τη βιοδιαθεσιμότητα.[40] Παρά την πλήρη απορρόφηση, η προπρανολόλη έχει μεταβλητή βιοδιαθεσιμότητα λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διέλευσης. Η ηπατική δυσλειτουργία αυξάνει συνεπώς τη βιοδιαθεσιμότητα. Ο κύριος μεταβολίτης, η 4-υδροξυπροπρανολόλη, με μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής (5,2-7,5 ώρες) από τη μητρική ένωση (3-4 ώρες), είναι επίσης φαρμακολογικά ενεργός. Οι περισσότεροι από τους μεταβολίτες απεκκρίνονται στα ούρα.[39]

Ιστορία

Ο Βρετανός επιστήμονας Τζέιμς Μπλακ ανέπτυξε προπρανολόλη στη δεκαετία του 1960.[41] Ήταν ο πρώτος βήτα-αποκλειστής που χρησιμοποιήθηκε αποτελεσματικά στη θεραπεία της στεφανιαίας νόσου και της υπέρτασης.[42] Το 1988, ο Μπλακ παρέλαβε το βραβείο Νόμπελ στην Ιατρική για αυτήν την ανακάλυψη. Η προπρανολόλη είχε ως πηγή εμπεύσης τους πρώτους β-αδρενεργικούς ανταγωνιστές, τη διχλωροϊσοπρεναλίνη και τη προμεθαλόλη. Η βασική διαφορά, η οποία μεταβιβάστικα ουσιαστικά σε όλους τις επόμενους βήτα αποκλειστές, ήταν η συμπερίληψη μιας ομάδας οξυμεθυλενίου (-Ο-ΟΗ 2 -) μεταξύ του αρυλίου και της αιθανολαμίνης στη μέση της προνεθαλόλης, αυξάνοντας σε μεγάλο βαθμό την ισχύ της ένωσης. Αυτό φαίνεται εξάλειψε επίσης την καρκινογένεση που συσχετίστηκε με την προμεθαλόλη σε ζωικά μοντέλα.

Οι νεότεροι, περισσότερο καρδιο-εκλεκτικοί β-αναστολείς (όπως η βισοπρολόλη, η νεμπιβολόλη, η καρβεδιλόλη ή η μετοπρολόλη) προτιμόνται πλέον για τη θεραπεία της υπέρτασης.[42]

Παραπομπές

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 «Propranolol hydrochloride». Monograph. The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 1 Ιανουαρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 1 Ιανουαρίου 2015. 
  2. ↑ 2,0 2,1 «Pharmacotherapy of social anxiety disorder: what does the evidence tell us?». The Journal of Clinical Psychiatry 67 Suppl 12: 20–6. 2006. doi:10.1016/j.genhosppsych.2005.07.002. PMID 17092192. 
  3. ↑ «Pharmacologic Interventions for Infantile Hemangioma: A Meta-analysis». Pediatrics 137 (2): e20153896. February 2016. doi:10.1542/peds.2015-3896. PMID 26772662. http://pediatrics.aappublications.org/content/pediatrics/137/2/e20153896.full.pdf. 
  4. ↑ Bryson, Peter D. (1997). Comprehensive review in toxicology for emergency clinicians (3 έκδοση). Washington, DC: Taylor & Francis. σελ. 167. ISBN 9781560326120. 
  5. ↑ «Prescribing medicines in pregnancy database». Australian Government. 3 Μαρτίου 2014. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Απριλίου 2014. Ανακτήθηκε στις 22 Απριλίου 2014. 
  6. ↑ Briggs, Gerald G· Freeman, Roger K (2011). Drugs in pregnancy and lactation : a reference guide to fetal and neonatal risk (9th έκδοση). Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. σελ. 1226. ISBN 9781608317080. 
  7. ↑ Fischer, Jnos· Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery (στα Αγγλικά). John Wiley & Sons. σελ. 460. ISBN 9783527607495. 
  8. ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  9. ↑ «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  10. ↑ «Propranolol Hydrochloride - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 11 Απριλίου 2020. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  11. ↑ 11,0 11,1 11,2 «Propranolol for the treatment of anxiety disorders: Systematic review and meta-analysis». Journal of Psychopharmacology 30 (2): 128–39. February 2016. doi:10.1177/0269881115612236. PMID 26487439. 
  12. ↑ «[40 years beta-adrenoceptor blockers in psychiatry]» (στα German). Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie 75 (4): 199–210. April 2007. doi:10.1055/s-2006-944295. PMID 17200914. 
  13. ↑ «[Anti-aggressive effect of beta-blockers]» (στα French). L'Encephale 19 (3): 263–7. 1993. PMID 7903928. 
  14. ↑ «The consulting psychiatrist and the polydipsia-hyponatremia syndrome in schizophrenia». International Journal of Psychiatry in Medicine 24 (4): 275–303. 1994. doi:10.2190/5WG5-VV1V-BXAD-805K. PMID 7737786. https://www.semanticscholar.org/paper/c0efb88b0b11d31a2f8e479ee9a36ce311e1173d. 
  15. ↑ «Is propranolol effective in primary polydipsia?». International Journal of Psychiatry in Medicine 28 (3): 315–25. 1998. doi:10.2190/QPWL-14H7-HPGG-A29D. PMID 9844835. https://www.semanticscholar.org/paper/59222dd4a4c5d45a5e15ed44ee4b8944691b1f0a. 
  16. ↑ «Doctors test a drug to ease traumatic memories - Mental Health - NBC News». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 12 Νοεμβρίου 2013. Ανακτήθηκε στις 30 Ιουνίου 2007. 
  17. ↑ «Effect of post-retrieval propranolol on psychophysiologic responding during subsequent script-driven traumatic imagery in post-traumatic stress disorder». Journal of Psychiatric Research 42 (6): 503–6. May 2008. doi:10.1016/j.jpsychires.2007.05.006. PMID 17588604. https://archive.org/details/sim_journal-of-psychiatric-research_2008-05_42_6/page/503. 
  18. ↑ «Immediate treatment with propranolol decreases posttraumatic stress disorder two months after trauma». Biological Psychiatry 54 (9): 947–9. November 2003. doi:10.1016/s0006-3223(03)00412-8. PMID 14573324. 
  19. ↑ «Central action beta-blockers versus placebo for neuroleptic-induced acute akathisia». The Cochrane Database of Systematic Reviews (4): CD001946. October 2004. doi:10.1002/14651858.CD001946.pub2. PMID 15495022. 
  20. ↑ «Propranolol modulates trigeminovascular responses in thalamic ventroposteromedial nucleus: a role in migraine?». Brain 128 (Pt 1): 86–97. January 2005. doi:10.1093/brain/awh298. PMID 15574468. https://archive.org/details/sim_brain_2005-01_128_1/page/n89. 
  21. ↑ The Biochemistry of Migraine. New York: Springer. 1985. σελ. 148. ISBN 9780852007310. 
  22. ↑ 22,0 22,1 22,2 Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006.
  23. ↑ 23,0 23,1 «Cardiovascular Drugs». Martindale: The complete drug reference (36th έκδοση). London: Pharmaceutical Press. 2009. σελίδες 1226–1381. ISBN 978-0-85369-840-1. 
  24. ↑ [No authors listed] (2007). "Propranolol". In: Drugs and Lactation Database. U.S. National Library of Medicine Toxicology Data Network. Retrieved 25 February 2013.
  25. ↑ American Academy of Pediatrics Committee on Drugs (September 2001). «Transfer of drugs and other chemicals into human milk». Pediatrics 108 (3): 776–89. doi:10.1542/peds.108.3.776. PMID 11533352. https://archive.org/details/sim_pediatrics_2001-09_108_3/page/776. 
  26. ↑ «Medications in the breast-feeding mother». American Family Physician 64 (1): 119–26. July 2001. PMID 11456429. 
  27. ↑ «Relative toxicity of beta blockers in overdose». Journal of Toxicology. Clinical Toxicology 34 (3): 273–8. 1996. doi:10.3109/15563659609013789. PMID 8667464. 
  28. ↑ «ECG manifestations: the poisoned patient». Emergency Medicine Clinics of North America 24 (1): 159–77, vii. February 2006. doi:10.1016/j.emc.2005.08.012. PMID 16308118. https://archive.org/details/sim_emergency-medicine-clinics-of-north-america_2006-02_24_1/page/159. 
  29. ↑ 29,0 29,1 «Propranolol». Profiles of Drug Substances, Excipients, and Related Methodology 42: 287–338. 2017. doi:10.1016/bs.podrm.2017.02.006. ISBN 9780128122266. PMID 28431779. 
  30. ↑ Naish, Jeannette· Court, Denise Syndercombe (2014). Medical sciences (Second έκδοση). σελ. 150. ISBN 978-0702052491. 
  31. ↑ «S(-)Propranolol as a discriminative stimulus and its comparison to the stimulus effects of cocaine in rats». Psychopharmacology 203 (2): 369–82. April 2009. doi:10.1007/s00213-008-1317-2. PMID 18795268. https://archive.org/details/sim_psychopharmacology_2009-04_203_2/page/369. 
  32. ↑ «Effects of propranolol on catecholamine synthesis and uptake in the central nervous system of the rat». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 237 (3): 739–45. June 1986. PMID 2872325. 
  33. ↑ «[The 5-HT1A receptor: a new effective principle in psychopharmacologic therapy?]» (στα German). Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie 64 (11): 460–72. November 1996. doi:10.1055/s-2007-996592. PMID 9064274. 
  34. ↑ «International Union of Pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (Serotonin)». Pharmacological Reviews 46 (2): 157–203. June 1994. PMID 7938165. 
  35. ↑ 35,0 35,1 «Activation of meningeal 5-HT2B receptors: an early step in the generation of migraine headache?». The European Journal of Neuroscience 8 (5): 959–67. May 1996. doi:10.1111/j.1460-9568.1996.tb01583.x. PMID 8743744. 
  36. ↑ «Propranolol blocks cardiac and neuronal voltage-gated sodium channels». Frontiers in Pharmacology 1: 144. 2010. doi:10.3389/fphar.2010.00144. PMID 21833183. 
  37. ↑ «Molecular determinants of local anesthetic action of beta-blocking drugs: Implications for therapeutic management of long QT syndrome variant 3». Journal of Molecular and Cellular Cardiology 48 (1): 246–53. January 2010. doi:10.1016/j.yjmcc.2009.05.012. PMID 19481549. 
  38. ↑ «Different ability of clenbuterol and salbutamol to block sodium channels predicts their therapeutic use in muscle excitability disorders». Molecular Pharmacology 63 (3): 659–70. March 2003. doi:10.1124/mol.63.3.659. PMID 12606775. http://pdfs.semanticscholar.org/20af/2edd8d1cb9f3874aee83a478c5af152298c0.pdf. 
  39. ↑ 39,0 39,1 «Propranolol». www.drugbank.ca. Ανακτήθηκε στις 31 Ιανουαρίου 2019. 
  40. ↑ Rang, Humphrey P. (2011). Rang & Dale's pharmacology (7th έκδοση). Edinburgh: Churchill Livingstone. σελ. 106. ISBN 9780702034718. 
  41. ↑ «A New Adrenergic». Lancet 1 (7342): 1080–1. May 1964. doi:10.1016/S0140-6736(64)91275-9. PMID 14132613. https://archive.org/details/sim_the-lancet_1964-05-16_1_7342/page/n27. 
  42. ↑ 42,0 42,1 Benowitz, Neal L. (2017). «Antihypertensive Agents». Στο: Katzung, Bertram G., επιμ. Basic & Clinical Pharmacology (14th έκδοση). McGraw-Hill. ISBN 9781259641152. 

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!