Δικλοφαινάκη

Δικλοφαινάκη

Ονομασία IUPAC
[2-(2,6-Dichloroanilino)phenyl]acetic acid
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίες	Voltaren, άλλες[2]
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a689002
Δεδομένα άδειας	ΗΠΑ DailyMed: Diclofenac
Κατηγορία ασφαλείας κύησης	AU: C [1] US: C πριν την 30η εβδομάδα κύησης, D μετά την 30η εβδομάδα κύησης [1]
Οδοί χορήγησης	Από το στόμα, διορθικά, ενδομυικά, ενδοφλέβια, τοπικά
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία	AU: Μόνο σε φαρμακείο (S2) – S4 UK: Prescription-only (POM) (P για τοπική χρήση) US: ℞-only / OTC[3] ℞-only στις περισσότερες χώρες, περιορισμένο χωρίς συνταγή σε κάποιες χώρες, η παρασκευή και κτηνιατρική χρήση έχει απαγορευτεί σε Ινδία, Νεπάλ και Πακιστάν λόγω επικείμενης εξαφάνισης των τοπικών γυπών
Φαρμακοκινητική
Πρωτεϊνική σύνδεση	>99%
Μεταβολισμός	Ήπαρ, οξειδωτικό, κυρίως από το CYP2C9, αλλά κα τα CYP2C8, CYP3A4, καθώς και σύζευξη με γλυκουρονιδίωση (UGT2B7) και θείωση;[4] δεν έχει ενεργούς μεταβολίτες
Έναρξη δράση	Εντός 4 ωρών (γέλη),[5] 30 λεπτά (μη-γέλη)[6]
Βιολογικός χρόνος ημιζωής	1.2–2 ώρες (35% του φαρμάκου εισέρχεται στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία)
Απέκκριση	40% χολική, 60% ούρα
Κωδικοί
Αριθμός CAS	15307-86-5^Y
Κωδικός ATC	D11AX18 M01AB05, M02AA15, S01BC03
PubChem	CID 3033
IUPHAR/BPS	2714
DrugBank	DB00586^N
ChemSpider	2925^Y
UNII	144O8QL0L1^Y
KEGG	D07816^Y
ChEBI	CHEBI:47381^Y
ChEMBL	CHEMBL139^Y
PDB ID	DIF (PDBe, RCSB PDB)
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύπος	C14H11Cl2NO2
Μοριακή μάζα	296,15 g·mol^−1
SMILES O=C(O)Cc1ccccc1Nc2c(Cl)cccc2Cl
InChI InChI=1S/C14H11Cl2NO2/c15-10-5-3-6-11(16)14(10)17-12-7-2-1-4-9(12)8-13(18)19/h1-7,17H,8H2,(H,18,19)^Y Key:DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N^Y
(verify)

Η δικλοφαινάκη ή δικλοφενάκη, που πωλείται με την επωνυμία Voltaren μεταξύ άλλων, είναι μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο (ΜΣΑΦ ή NSAID) που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του πόνου και των φλεγμονωδών παθήσεων όπως η ουρική αρθρίτιδα. Λαμβάνεται από το στόμα, διορθικά σε υπόθετο, χρησιμοποιείται με ένεση ή εφαρμόζεται στο δέρμα.^[7] Η ύφεση του πόνου διαρκεί έως και οκτώ ώρες.^[6] Διατίθεται επίσης σε συνδυασμό με μισοπροστόλη σε μια προσπάθεια μείωσης των προβλημάτων στο στομάχι.^[8]

Συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν κοιλιακό άλγος, γαστρεντερική αιμορραγία, ναυτία, ζάλη, κεφαλαλγία και πρήξιμο.^[6] Οι σοβαρές παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν καρδιακές παθήσεις, εγκεφαλικό επεισόδιο, νεφρικά προβλήματα και έλκος στομάχου^[8] Η χρήση δεν συνιστάται στο τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Είναι πιθανό ασφαλές κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Πιστεύεται ότι λειτουργεί μειώνοντας την παραγωγή προσταγλανδίνης.^[9] Αποκλείει τόσο την κυκλοξυγενάση-1 (COX-1) όσο και την κυκλοξυγενάση-2 (COX-2).

Η δικλοφαινάκη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1965 από την Ciba-Geigy και εγκρίθηκε σε ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1988.^[6][10] Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Το 2017, ήταν η 94η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από οκτώ εκατομμύρια συνταγές.^[11][12] Διατίθεται ως άλας νατρίου και καλίου.^[8]

Ιατρικές χρήσεις

Δοχείο χαπιών Voltaren το 2009.

Η δικλοφαινάκη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του πόνου, των φλεγμονωδών διαταραχών και της δυσμηνόρροιας.^[13]

Πόνος

Οι φλεγμονώδεις διαταραχές μπορεί να περιλαμβάνουν μυοσκελετικά προβλήματα, ιδίως αρθρίτιδα, ρευματοειδή αρθρίτιδα, πολυμυοσίτιδα, δερματομυοσίτιδα, οστεοαρθρίτιδα, οδοντικό πόνο, πόνο κροταφογναθικής άρθρωσης (TMJ), σπονδυλαρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, προσβολές ουρικής αρθρίτιδας,^[14] και διαχείριση πόνου σε περιπτώσεις πέτρας νεφρών και χολόλιθων. Μια επιπλέον ένδειξη είναι η θεραπεία των οξέων ημικρανιών.^[15] Η δικλοφαινάκη χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία ήπιου έως μέτριου μετεγχειρητικού ή μετατραυματικού πόνου, ιδιαίτερα όταν υπάρχει φλεγμονή, και είναι αποτελεσματικό κατά του εμμηνορροϊκού πόνου και της ενδομητρίωσης.

Η δικλοφαινάκη διατίθεται επίσης σε τοπικές μορφές και έχει βρεθεί ότι είναι χρήσιμη για την οστεοαρθρίτιδα, αλλά όχι για άλλους τύπους μακροχρόνιου μυοσκελετικού πόνου.^[16]

Μπορεί επίσης να βοηθήσει στην ακτινική κεράτωση και τον οξύ πόνο που προκαλείται από μικρά στελέχη, διάστρεμμα και ερεθισμούς (μώλωπες).^[17]

Σε πολλές χώρες,^[18] οφθαλμικές σταγόνες πωλούνται για τη θεραπεία οξείας και χρόνιας μη βακτηριακής φλεγμονής του πρόσθιου μέρους των ματιών (π.χ. μετεγχειρητικές καταστάσεις). Οι οφθαλμικές σταγόνες δικλοφαινάκης έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί για τη διαχείριση του πόνου στην τραυματική βλάβη του κερατοειδούς.^[19]

Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία έναντι της δικλοφενάκης
• Ιστορικό αλλεργικών αντιδράσεων (βρογχόσπασμος, σοκ, ρινίτιδα, κνίδωση) μετά τη χρήση άλλων ΜΣΑΦ όπως η ασπιρίνη
• Κύηση τρίτου τριμήνου
• Ενεργό στομάχου ή / και δωδεκαδακτυλικό έλκος ή γαστρεντερική αιμορραγία
• Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου όπως η νόσος του Κρον ή η ελκώδης κολίτιδα
• Σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ( NYHA III / IV)
• Αντιμετώπιση του πόνου στη χειρουργική επέμβαση μοσχεύματος παράκαμψης στεφανιαίας αρτηρίας (CABG)
• Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Child-Pugh C)
• Σοβαρή χρόνια νεφρική νόσος (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min)
• Προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική πορφυρία, καθώς η δικλοφενάκη μπορεί να προκαλέσει υποτροπές
• Προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή, ενεργή αιμορραγία όπως εγκεφαλική αιμορραγία
• Τα ΜΣΑΦ γενικά πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια του δάγκειου πυρετού, καθώς προκαλεί (συχνά σοβαρή) τριχοειδή διαρροή και επακόλουθη καρδιακή ανεπάρκεια.
• Προσοχή σε ασθενείς με κατακράτηση υγρών ή καρδιακή ανεπάρκεια
• Μπορεί να οδηγήσει σε εμφάνιση νέας υπέρτασης ή επιδείνωση προϋπάρχουσας υπέρτασης
• Μπορεί να προκαλέσει σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως αποφολιδωτική δερματίτιδα, σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (ΔΕΔ), τα οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα^[20]

Παρενέργειες

Η κατανάλωση δικλοφενάκης έχει συσχετιστεί με σημαντικά αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο σε μια μελέτη που περιλαμβάνει τις κοξίμπη, δικλοφαινάκη, ιβουπροφαίνη και ναπροξένη.^[21] Αναφέρθηκαν επίσης επιπλοκές του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος. Τα σοβαρά καρδιαγγειακά συμβάματα αυξήθηκαν κατά περίπου το ένα τρίτο από τη δικλοφενάκη, κυρίως λόγω της αύξησης των σημαντικών στεφανιαίων επεισοδίων. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, από 1000 ασθενείς που χορηγήθηκαν δικλοφαινάκη για ένα χρόνο, τρεις άλλοι είχαν σοβαρά αγγειακά επεισόδια, ένα εκ των οποίων ήταν θανατηφόρο. Ο αγγειακός θάνατος αυξήθηκε σημαντικά από τη δικλοφενάκη (1,65).^[21]

Καρδιά

Το 2013, μια μελέτη διαπίστωσε ότι τα μεγάλα αγγειακά συμβάντα αυξήθηκαν κατά περίπου το ένα τρίτο με τη δικλοφαινάκη, κυρίως λόγω της αύξησης των σοβαρών στεφανιαίων επεισοδίων.^[21]

Μετά τον εντοπισμό αυξημένων κινδύνων καρδιακών προσβολών με τον επιλεκτικό αναστολέα COX-2 ροφεροκοξίμπη το 2004, η προσοχή επικεντρώθηκε σε όλα τα άλλα μέλη της ομάδας ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένης της δικλοφαινάκης. Τα αποτελέσματα της έρευνας είναι ανάμεικτα, με μια μετα-ανάλυση δημοσιεύσεων και αναφορών έως τον Απρίλιο του 2006 που υποδηλώνουν σχετικά αυξημένο ποσοστό καρδιακών παθήσεων 1,63 σε σύγκριση με τους μη χρήστες.^[22] Ο καθηγητής Πίτερ Βάισμπεργκ, Ιατρικός Διευθυντής του Βρετανικού Καρδιολογικού Ιδρύματος είπε, «Ωστόσο, ο αυξημένος κίνδυνος είναι μικρός και πολλοί ασθενείς με χρόνιο εξουθενωτικό πόνο μπορεί κάλλιστα να αισθάνονται ότι αυτός ο μικρός κίνδυνος αξίζει να ληφθεί για να ανακουφιστούν τα συμπτώματά τους». Μόνο η ασπιρίνη βρέθηκε να μην αυξάνει τον κίνδυνο καρδιακών παθήσεων. Ωστόσο, αυτό είναι γνωστό ότι έχει υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης γαστρικού έλκους από τη δικλοφαινάκη. Στη Βρετανία, η Ρυθμιστική Υπηρεσία για τα Φάρμακα και τα Προϊόντα Υγείας (MHRA) δήλωσε τον Ιούνιο του 2013 ότι το φάρμακο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από άτομα με σοβαρές υποκείμενες καρδιακές παθήσεις - άτομα που είχαν υποστεί καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή νόσο ή εγκεφαλικό επεισόδιο, συμβουλεύθηκαν να σταματήσουν να το χρησιμοποιούν εντελώς.^[23] Από τις 15 Ιανουαρίου 2015, το MHRA ανακοίνωσε ότι η δικλοφαινάκη θα επαναταξινομηθεί ως φάρμακο μόνο με ιατρική συνταγή (POM) λόγω του κινδύνου καρδιαγγειακών παρενεργειών.^[24]

Μια επακόλουθη μεγάλη μελέτη 74.838 Δανών χρηστών ΜΣΑΦ ή κοξίμπων δεν βρήκε επιπλέον καρδιαγγειακό κίνδυνο από τη χρήση δικλοφαινάκης.^[25] Μια πολύ μεγάλη μελέτη 1.028.437 Δανών χρηστών διαφόρων ΜΣΑΦ διαπίστωσε ότι «Η χρήση του μη εκλεκτικού ΜΣΑΦ δικλοφαινάκη και του επιλεκτικού αναστολέα κυκλοοξυγενάσης-2 ροφεκοξίμπη συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου (λόγος πιθανότητας, 1,91, διάστημα εμπιστοσύνης 95%, 1,62 έως 2,42 και λόγος αποδόσεων, 1,66, διάστημα εμπιστοσύνης 95%, 1,06 έως 2,59, αντίστοιχα), με αύξηση του κινδύνου που εξαρτάται από τη δόση.»^[26]

Η δικλοφενάκη είναι παρόμοια εκλεκτικότητα στην COX-2 με τη σελεκοξίμπη.^[27]

Γαστρεντερικό

• Τα γαστρεντερικά παράπονα παρατηρούνται συχνότερα. Η ανάπτυξη έλκους και / ή αιμορραγίας απαιτεί άμεσο τερματισμό της θεραπείας με δικλοφενάκη. Οι περισσότεροι ασθενείς λαμβάνουν ένα γαστροπροστατευτικό φάρμακο ως προφύλαξη κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας (μισοπροστόλη, ρανιτιδίνη 150 mg κατά τον ύπνο ή ομεπραζόλη 20 mg κατά τον ύπνο).

Νεφρό

• Τα ΜΣΑΦ «σχετίζονται με νεφρικές παρενέργειες που προκαλούνται από τη μείωση της σύνθεσης των νεφρικών προσταγλανδινών»^[28] σε ευαίσθητα άτομα ή είδη ζώων και πιθανώς κατά τη μακροχρόνια χρήση σε μη ευαίσθητα άτομα, εάν η αντίσταση στις παρενέργειες μειώνεται με την ηλικία. Ωστόσο, αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν μπορεί να αποφευχθεί απλώς χρησιμοποιώντας έναν εκλεκτικό αναστολέα COX-2 επειδή, «Και οι δύο ισομορφές των COX, COX-1 και COX-2, εκφράζονται στο νεφρό... Κατά συνέπεια, οι ίδιες προφυλάξεις σχετικά με τον νεφρικό κίνδυνο που ακολουθούνται για μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ πρέπει να χρησιμοποιούνται όταν χορηγούνται εκλεκτικοί αναστολείς COX-2.» Ωστόσο, η δικλοφενάκη φαίνεται να έχει διαφορετικό μηχανισμό νεφρικής τοξικότητας.
• Μελέτες στο Πακιστάν έδειξαν ότι η δικλοφενάκη προκάλεσε οξεία νεφρική ανεπάρκεια σε γύπες όταν έτρωγαν τα σφάγια ζώων που είχαν υποστεί πρόσφατα θεραπεία με αυτό. Τα ευαίσθητα στα φάρμακα είδη και μεμονωμένοι άνθρωποι θεωρούνται αρχικά ότι στερούνται γονιδίων που εκφράζουν συγκεκριμένα ένζυμα αποτοξίνωσης φαρμάκων.^[29]

Ψυχική υγεία

• Έχουν αναφερθεί ψυχιατρικές παρενέργειες. Αυτά τα συμπτώματα είναι σπάνια, αλλά υπάρχουν σε αρκετά σημαντικούς αριθμούς για να συμπεριληφθούν ως πιθανές παρενέργειες. Αυτά περιλαμβάνουν κατάθλιψη, άγχος, ευερεθιστότητα, εφιάλτες και ψυχωσικές αντιδράσεις.^[30]

Μηχανισμός δράσης

Ο πρωταρχικός μηχανισμός που είναι υπεύθυνος για την αντιφλεγμονώδη, αντιπυρετική και αναλγητική δράση θεωρείται ότι είναι η αναστολή της σύνθεσης προσταγλανδίνης με αναστολή της μεταβατικά εκφρασμένης συνθετάσης προσταγλανδίνης-ενδοϋπεροξειδίου-2 (PGES-2) επίσης γνωστή ως κυκλοξυγενάση-2 (COX-2). Φαίνεται επίσης να εμφανίζει βακτηριοστατική δράση αναστέλλοντας τη σύνθεση βακτηριακού DNA.^[31]

Η δράση μίας εφάπαξ δόσης είναι πολύ μεγαλύτερη (6 έως 8 ώρες) από την πολύ σύντομη ημιζωή 1,2-2 ωρών του φαρμάκου. Αυτό μπορεί να οφείλεται εν μέρει στο ότι διατηρείται για πάνω από 11 ώρες στα αρθρικά υγρά.^[32]

Η δικλοφαινάκη μπορεί επίσης να είναι ένα μοναδικό μέλος των ΜΣΑΦ. Ορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι αναστέλλει τις οδούς λιποξυγενάσης ,  μειώνοντας έτσι τον σχηματισμό των λευκοτριενίων (επίσης προφλεγμονώδη αυτοκοειδή). Μπορεί επίσης να αναστείλει τη φωσφολιπάση Α2 ως μέρος του μηχανισμού δράσης της. Αυτές οι πρόσθετες ενέργειες μπορεί να εξηγήσουν την υψηλή ισχύ της - είναι το πιο ισχυρό ΜΣΑΦ σε ευρεία βάση.^[33]

Οικολογικές επιπτώσεις

Η χρήση δικλοφενάκης σε ζώα έχει αναφερθεί ότι οδήγησε σε απότομη μείωση του πληθυσμού των γύπων στην ινδική υποήπειρο - μείωση 95% έως το 2003^[34] και μείωση 99,9% έως το 2008. Ο μηχανισμός θεωρείται ότι είναι η νεφρική ανεπάρκεια.^[35] Ωστόσο, η τοξικότητα μπορεί να οφείλεται στην άμεση αναστολή της έκκρισης ουρικού οξέος στους γύπες.^[36] Οι γύπες τρώνε τα σφάγια των ζώων στα οποία έχει χορηγηθεί κτηνιατρική δικλοφενάκη και δηλητηριάζονται από τη συσσωρευμένη χημική ουσία,^[37] καθώς οι γύπες δεν έχουν συγκεκριμένο ένζυμο για τη διάσπαση της δικλοφαινάκης. Σε μια συνεδρίαση του Εθνικού Συμβουλίου Άγριας Ζωής τον Μάρτιο του 2005, η κυβέρνηση της Ινδίας ανακοίνωσε ότι προτίθεται να καταργήσει σταδιακά την κτηνιατρική χρήση της δικλοφαινάκης. Η μελοξικάμη είναι μια ασφαλέστερη εναλλακτική λύση για την αντικατάσταση της χρήσης της δικλοφαινάκης.^[38] Είναι πιο ακριβό από τη δικλοφαινάκη, αλλά το κόστος μειώνεται καθώς περισσότερες φαρμακευτικές εταιρείες αρχίζουν να την κατασκευάζουν. 

Οι αετοί της στέπας έχουν την ίδια ευπάθεια στη δικλοφενάκη με τους γύπες και μπορεί επίσης να πέσουν θύματα αυτού.^[39] Η δικλοφαινάκη έχει αποδειχθεί επίσης ότι βλάπτει είδη ψαριών γλυκού νερού όπως η ιριδίζουσα πέστροφα.^{[40][41][42][43]} Αντίθετα, οι γύπες του Νέου Κόσμου, όπως ο γαλόγυπας, μπορούν να ανεχθούν τουλάχιστον 100 φορές το επίπεδο δικλοφενάκης που είναι θανατηφόρο για τα είδη των γυπών.^[44]

«Η απώλεια δεκάδων εκατομμυρίων γύπων κατά την τελευταία δεκαετία είχε σημαντικές οικολογικές συνέπειες σε ολόκληρη την Ινδική υποήπειρο και αποτελεί πιθανή απειλή για την ανθρώπινη υγεία. Σε πολλά μέρη, οι πληθυσμοί άγριων σκύλων (Canis familiaris) έχουν αυξηθεί απότομα από την εξαφάνιση των Γύπων ως κυριότερων καταναλωτών κουφαριών άγριων και οικόσιτων οπληφόρων. Συνδεδεμένος με την αύξηση του αριθμού των σκύλων είναι αυξημένος κίνδυνος λύσσας "^[38] και θύματα σχεδόν 50.000 ανθρώπους.^[45] Η κυβέρνηση της Ινδίας το αναφέρει ως μία από τις σημαντικότερες συνέπειες της εξαφάνισης ειδών γύπων. Μια σημαντική αλλαγή στη μεταφορά παθογόνων οργανισμών από γύπες σε άγριους σκύλους και αρουραίους θα μπορούσε να οδηγήσει σε πανδημία ασθένειας, προκαλώντας εκατομμύρια θανάτους σε μια πυκνοκατοικημένη χώρα όπως η Ινδία, ενώ τα πεπτικά συστήματα των γύπων καταστρέφουν με ασφάλεια πολλά είδη τέτοιων παθογόνων. Οι γύπες ζουν πολύ και αναπαράγονται αργά. Αρχίζουν την αναπαραγωγή μόνο στην ηλικία των έξι ετών και μόνο το 50% των νέων επιβιώνουν. Ακόμα κι αν η κυβερνητική απαγόρευση εφαρμοστεί πλήρως, θα χρειαστούν αρκετά χρόνια για να ανακάμψει ο πληθυσμός γυπών.^[46]

Η απώλεια των γύπων είχε κοινωνικό αντίκτυπο στην ινδική κοινότητα των Ζωροαστρών Παρσί, η οποία παραδοσιακά χρησιμοποιεί γύπες για την διάθεση ανθρωπίνων πτωμάτων στους Πύργους της Σιωπής, αλλά τώρα είναι υποχρεωμένη να αναζητήσει εναλλακτικές μεθόδους ταφής.^[38]

Παρά την οικολογική κρίση, η δικλοφαινάκη παραμένει διαθέσιμη σε άλλες χώρες, συμπεριλαμβανομένων πολλών στην Ευρώπη.^[47] Εγκρίθηκε αμφιλεγόμενα για κτηνιατρική χρήση στην Ισπανία το 2013 και εξακολουθεί να είναι διαθέσιμη, παρά το γεγονός ότι η Ισπανία φιλοξενεί περίπου το 90% του πληθυσμού των γύπων της Ευρώπης και μια ανεξάρτητη προσομοίωση που δείχνει ότι το φάρμακο θα μπορούσε να μειώσει τον πληθυσμό των γύπων κατά 1-8% ετησίως. Η ιατρική υπηρεσία της Ισπανίας παρουσίασε προσομοιώσεις που υποδηλώνουν ότι ο αριθμός των θανάτων θα ήταν αρκετά μικρός.^[48][49]

Παραπομπές

1. «Diclofenac Use During Pregnancy». Drugs.com. 16 Ιανουαρίου 2000. Ανακτήθηκε στις 15 Φεβρουαρίου 2020. 
2. «Diclofenac». Drugs.com. Ανακτήθηκε στις 22 Δεκεμβρίου 2018. 
3. «FDA Approves Three Drugs for Nonprescription Use Through Rx-to-OTC Switch Process». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 14 Φεβρουαρίου 2020. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 15 Φεβρουαρίου 2020. Ανακτήθηκε στις 14 Φεβρουαρίου 2020.  Αυτό το λήμμα περιλαμβάνει κείμενο από αυτή την πηγή, που είναι κοινό κτήμα.
4. Mujib sayyad (23 Αυγούστου 2018). «Diclofenac Oral Uses, Dosage, Side Effects And Composition». Medicine Reviews Agency. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 24 Αυγούστου 2018. Ανακτήθηκε στις 24 Αυγούστου 2018. 
5. «How Long Does It Take for Voltaren Gel to Work?». YouDrugstore (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 1 Ιουνίου 2020. 
6. «Diclofenac epolamine Monograph for Professionals». Drugs.com. AHFS. Ανακτήθηκε στις 22 Δεκεμβρίου 2018. 
7. Chung, CH (11 December 2017). «The use of Injectable Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs in Local Accident & Emergency Practice». Hong Kong Journal of Emergency Medicine 9 (2): 65–71. doi:10.1177/102490790200900201. 
8. British national formulary : BNF 74 (74 έκδοση). British Medical Association. 2017. σελίδες 1033–1035. ISBN 978-0857112989. 
9. Mosby's Drug Reference for Health Professions. Elsevier Health Sciences. 2017. σελ. 398. ISBN 9780323566827. 
10. Fischer, Janos (2006). Analogue-based drug discovery. Wiley-VCH. σελ. 517. ISBN 978-3527312573. 
11. «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
12. «Diclofenac - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
13. «Diclofenac Epolamine». The American Society of Health-System Pharmacists. Ανακτήθηκε στις 3 Απριλίου 2011. 
14. «RUFENAL». Birzeit Pharmaceutical Company. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 26 Μαΐου 2011. 
15. «Patient Site - CAMBIA (diclofenac potassium) for oral solution». cambiarx. 
16. «Activity of diclofenac used alone and in combination with streptomycin against Mycobacterium tuberculosis in mice». International Journal of Antimicrobial Agents 30 (4): 336–40. October 2007. doi:10.1016/j.ijantimicag.2007.04.016. PMID 17644321. 
17. «Diclofenac (Topical Application Route) Description and Brand Names». Mayo Clinic. 
18. cbg-meb.nl Αρχειοθετήθηκε 2016-03-04 στο Wayback Machine., SPC Netherlands
19. «Topical non-steroidal anti-inflammatory drugs for analgesia in traumatic corneal abrasions». The Cochrane Database of Systematic Reviews 5: CD009781. May 2017. doi:10.1002/14651858.CD009781.pub2. PMID 28516471. 
20. «Diclofenac Potassium». Drugs.com. Ανακτήθηκε στις 15 Νοεμβρίου 2015. 
21. «Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials». Lancet 382 (9894): 769–79. August 2013. doi:10.1016/S0140-6736(13)60900-9. PMID 23726390. 
22. «Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials». BMJ 332 (7553): 1302–8. June 2006. doi:10.1136/bmj.332.7553.1302. PMID 16740558. 
23. «Heart risk warning over painkiller». BBC News. 29 June 2013. https://www.bbc.co.uk/news/health-23109314. 
24. «Press release: Diclofenac tablets now only available as a prescription medicine». Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. 14 Ιανουαρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 14 Ιανουαρίου 2015. 
25. «Cardiovascular outcomes in new users of coxibs and nonsteroidal antiinflammatory drugs: high-risk subgroups and time course of risk». Arthritis and Rheumatism 54 (5): 1378–89. May 2006. doi:10.1002/art.21887. PMID 16645966. 
26. «Cause-specific cardiovascular risk associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs among healthy individuals». Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes 3 (4): 395–405. July 2010. doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.109.861104. PMID 20530789. 
27. «The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2». The New England Journal of Medicine 345 (6): 433–42. August 2001. doi:10.1056/NEJM200108093450607. PMID 11496855. 
28. «Renal effects of cyclooxygyenase-2-selective inhibitors». Journal of Pain and Symptom Management 23 (4 Suppl): S15–20; discussion S21–3. April 2002. doi:10.1016/S0885-3924(02)00370-6. PMID 11992745. 
29. Becker, Rachel (2016). «Cattle drug threatens thousands of vultures». Nature. doi:10.1038/nature.2016.19839. http://www.nature.com/news/cattle-drug-threatens-thousands-of-vultures-1.19839. 
30. «Diclofenac Side Effects». Drugs.com. Ανακτήθηκε στις 21 Ιανουαρίου 2013. 
31. «The anti-bacterial action of diclofenac shown by inhibition of DNA synthesis». International Journal of Antimicrobial Agents 14 (3): 249–51. April 2000. doi:10.1016/S0924-8579(99)00159-4. PMID 10773497. 
32. «Plasma and synovial fluid concentrations of diclofenac sodium and its major hydroxylated metabolites during long-term treatment of rheumatoid arthritis». European Journal of Clinical Pharmacology 25 (3): 389–94. 1983. doi:10.1007/BF01037953. PMID 6628528. https://archive.org/details/sim_european-journal-of-clinical-pharmacology_1983-09_25_3/page/389. 
33. «Pharmacology of diclofenac sodium». The American Journal of Medicine 80 (4B): 34–8. April 1986. doi:10.1016/0002-9343(86)90077-x. PMID 3085490. https://archive.org/details/sim_american-journal-of-medicine_1986-04-28_80_4b/page/n41. 
34. «Diclofenac residues as the cause of vulture population decline in Pakistan». Nature 427 (6975): 630–3. February 2004. doi:10.1038/nature02317. PMID 14745453. Bibcode: 2004Natur.427..630O. 
35. «Toxicity of diclofenac to Gyps vultures». Biology Letters 2 (2): 279–82. June 2006. doi:10.1098/rsbl.2005.0425. PMID 17148382. 
36. «Diclofenac toxicity in Gyps vulture is associated with decreased uric acid excretion and not renal portal vasoconstriction». Comparative Biochemistry and Physiology. Toxicology & Pharmacology 149 (3): 269–74. April 2009. doi:10.1016/j.cbpc.2008.07.014. PMID 18727958. https://repository.up.ac.za/bitstream/2263/13907/1/Naidoo_Diclofenac%282009%29.pdf. 
37. «Vet drug 'killing Asian vultures'». BBC News. 2004-02-28. http://news.bbc.co.uk/2/hi/science/nature/3437583.stm. 
38. «Removing the threat of diclofenac to critically endangered Asian vultures». PLOS Biology 4 (3): e66. March 2006. doi:10.1371/journal.pbio.0040066. PMID 16435886. 
39. Phadnis, Mayuri (May 28, 2014). «Eagles fall prey to vulture-killing chemical». Pune Mirror. http://www.punemirror.in/pune/others/Eagles-fall-prey-to-vulture-killing-chemical/articleshow/35639257.cms. Ανακτήθηκε στις May 28, 2014. 
40. «Toxic effects of the non-steroidal anti-inflammatory drug diclofenac. Part I: histopathological alterations and bioaccumulation in rainbow trout». Aquatic Toxicology 68 (2): 141–50. June 2004. doi:10.1016/j.aquatox.2004.03.014. PMID 15145224. 
41. «Toxic effects of the non-steroidal anti-inflammatory drug diclofenac. Part II: cytological effects in liver, kidney, gills and intestine of rainbow trout (Oncorhynchus mykiss)». Aquatic Toxicology 68 (2): 151–66. June 2004. doi:10.1016/j.aquatox.2004.03.015. PMID 15145225. 
42. Schwaiger & Triebskorn (2005). UBA-Berichte 29/05: 217-226.
43. «Ultrastructural effects of pharmaceuticals (carbamazepine, clofibric acid, metoprolol, diclofenac) in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) and common carp (Cyprinus carpio)». Analytical and Bioanalytical Chemistry 387 (4): 1405–16. February 2007. doi:10.1007/s00216-006-1033-x. PMID 17216161. 
44. «Apparent tolerance of turkey vultures (Cathartes aura) to the non-steroidal anti-inflammatory drug diclofenac». Environmental Toxicology and Chemistry 27 (11): 2341–5. November 2008. doi:10.1897/08-123.1. PMID 18476752. http://digitalcommons.unl.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1977&context=usgsstaffpub. 
45. Walker, Matt (6 Αυγούστου 2008). «Rabies tragedy follows loss of India's vultures». New Scientist. 
46. Choudhary, Srishti (August 29, 2016). «'Decline in vulture population has given rise to diseases': Dr Vibhu Prakash». The Indian Express. https://indianexpress.com/article/lifestyle/health/decline-in-vulture-population-has-given-rise-to-diseases-dr-vibhu-prakash-3001298/. Ανακτήθηκε στις December 12, 2018. 
47. «E-010588/2015: answer given by Mr Andriukaitis on behalf of the Commission». European Parliament. Ανακτήθηκε στις 2 Μαΐου 2016. 
48. Becker, Rachel (2016). «Cattle drug threatens thousands of vultures». Nature. doi:10.1038/nature.2016.19839. http://www.nature.com/news/cattle-drug-threatens-thousands-of-vultures-1.19839. Ανακτήθηκε στις 2 May 2016. 
49. International, BirdLife. «Vulture killing drug now available on EU market». www.birdlife.org. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 24 Απριλίου 2014. Ανακτήθηκε στις 3 Οκτωβρίου 2020.