Αμιτριπτυλίνη

Αμιτριπτυλίνη
Ονομασία IUPAC
3-(10,11-διυδρο-5H-διβενζολο[a,d]κυκλοεπτάν-5-υλιδίνη)-N,N-διμεθυλοπροπαν-1-αμίνη
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςElavil
MedlinePlusa682388
Δεδομένα άδειας

FDA: Amitriptyline&SearchType=BasicSearch DailyMed: Amitriptyline

FDA: Amitriptyline]
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: C
  • C
Οδοί
χορήγησης		από στόματος χορήγηση, ενδομυϊκή ένεση
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
  • AU: S4 (Prescription only)
  • CA: ℞-only
  • UK: POM (Prescription only)
  • US: WARNING Rx-only
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα45% - 53%
Πρωτεϊνική σύνδεση96%
ΜεταβολισμόςΣυκώτι (CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4)
ΜεταβολίτεςΝορτριπτυλίνη, (E)-10-υδροξυνορτριπτυλίνη
Βιολογικός χρόνος ημιζωής21 ώρες
ΑπέκκρισηΟύρα: 12-80% μετά από 48 ώρες Κόπρανα: δεν έχει μελετηθεί
Κωδικοί
Αριθμός CAS[http://www.commonchemistry.org/ChemicalDetail.aspx?ref=50-48-6 check

549-18-8 (υδροχλωρίδιο) 17086-03-2 (παμοϊκό οξύ) 50-48-6 check 549-18-8 (υδροχλωρίδιο)

17086-03-2 (παμοϊκό οξύ)]
PubChemCID 2160
IUPHAR/BPS200
DrugBankDB00321
ChemSpider2075
UNII1806D8D52K
KEGGD07448
ChEBICHEBI:CHEBI:2666
ChEMBLCHEMBLChEMBL629
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC20H23N
Μοριακή μάζα277.411 g·mol−1
c3cc2c(/C(c1c(cccc1)CC2)=C\CCN(C)C)cc3

InChI=InChI=1S/C20H23N/c1-21(2)15-7-12-20-18-10-5-3-8-16(18)13-14-17-9-4-6-11-19(17)20/h3-6,8-12H,7,13-15H2,1-2H3 check Key:KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N check
Φυσικά στοιχεία
Σημείο τήξης197,5 °C (387,5 °F)

Η αμιτριπτυλίνη είναι φάρμακο το οποίο χρησιμοποιείται για τη θεραπεία διαφόρων ψυχιατρικών παθήσεων. Αυτές περιλαμβάνουν τη μείζονα καταθληπτική διαταραχή και τις αγχώδεις διαταραχές και λιγότερα συχνά για τη διαταραχή ελλειμματικής προσοχής-υπερκινητικότητας και τη διπολική διαταραχή.[1][2] Άλλες χρήσεις περιλαμβάνουν την πρόληψη ημικρανιών, τη θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου, όπως η ινομυαλγία και η μεθερπητική νευραλγία, και λιγότερα συχνά στην αϋπνία.[1][3] Ανήκει στα τρικυκλικά αντικαταθληπτικά και ο ακριβής μηχανισμός δράσης του είναι ασαφής.[1] Η αμιτριπτυλίνη λαμβάνεται από το στόμα.[1]

Συνηθισμένες παρενέργειες περιλαμβάνουν θολή όραση, ξηροστομία, χαμηλή πίεση αίματος στην ορθοστασία, υπνηλία και δυσκοιλιότητα.[1] Σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν κρίσεις, αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονίας σε αυτούς κάτω των 25 ετών, κατακράτηση ούρων, γλαύκωμα και μια σειρά καρδιακών προβλημάτων.[1] Δεν πρέπει να λαμβάνεται μαζί με αναστολείς ΜΑΟ ή με κισαπρίδη.[1] Η αμιτριπτυλίνη μπορεί να προκαλέσει προβλήματα στην εγκυμοσύνη.[1][4] Η χρήση κατά τη διάρκεια του θηλασμού φαίνεται να είναι ασφαλής.[5]

Η αμιτριπτυλίνη ανακαλύφθηκε το 1960[6] και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση το 1961.[7] Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας την έχει κατατάξει στα βασικά φάρμακα.[8] Είναι διαθέσιμη ως γενόσημο φάρμακο.[1]

Ιατρικές χρήσεις

Η αμιτριπτυλίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της προχωρημένης καταθλιπτικής διαταραχής και του νευροπαθητικού πόνου και για την πρόληψη της ημικρανίας και της χρόνιας κεφαλαλγίας. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της νυκτερινής ενούρησης σε παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών μετά από αποτυχία άλλων θεραπειών[9].

Κατάθλιψη

Η αμιτριπτυλίνη είναι αποτελεσματική για την κατάθλιψη[10], αλλά σπάνια χρησιμοποιείται ως αντικαταθλιπτικό πρώτης γραμμής λόγω της υψηλής τοξικότητάς της σε υπερδοσολογία και της μικρής ανεκτικότητάς της[11]. Μπορεί να δοκιμαστεί για την κατάθλιψη ως θεραπεία δεύτερης γραμμής, μετά την αποτυχία άλλων θεραπειών. Για την ανθεκτική στη θεραπεία εφηβική κατάθλιψη[12] ή για την κατάθλιψη που σχετίζεται με τον καρκίνο[13] η αμιτριπτυλίνη δεν έχει καλύτερα αποτελέσματα από το εικονικό φάρμακο, ωστόσο ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν θεραπεία και στις δύο μελέτες ήταν μικρός. Χρησιμοποιείται μερικές φορές για τη θεραπεία της κατάθλιψης στη νόσο του Πάρκινσον[14], αλλά δεν υπάρχουν υποστηρικτικά στοιχεία γι' αυτό[15].

Πόνος

Η αμιτριπτυλίνη ανακουφίζει την επώδυνη διαβητική νευροπάθεια. Συνιστάται από διάφορες κατευθυντήριες οδηγίες ως θεραπεία πρώτης ή δεύτερης γραμμής[16]. Είναι εξίσου αποτελεσματική για την ένδειξη αυτή με τη γκαμπαπεντίνη ή την πρεγκαμπαλίνη, αλλά λιγότερο ανεκτή[17]. Η συνδυασμένη θεραπεία αμιτριπτυλίνης και πρεγκαμπαλίνης προσφέρει πρόσθετη ανακούφιση από τον πόνο σε άτομα των οποίων ο πόνος δεν ελέγχεται επαρκώς με ένα φάρμακο και είναι σχετικά ασφαλής[18][19].

Χαμηλές δόσεις αμιτριπτυλίνης βελτιώνουν μέτρια τις διαταραχές του ύπνου και μειώνουν τον πόνο και την κόπωση που σχετίζονται με την ινομυαλγία[20]. Συνιστάται για την ινομυαλγία που συνοδεύεται από κατάθλιψη από την Ένωση Επιστημονικών Ιατρικών Εταιρειών της Γερμανίας[20] και ως επιλογή δεύτερης γραμμής για την ινομυαλγία, με την άσκηση να αποτελεί την επιλογή πρώτης γραμμής, από την Ευρωπαϊκή Ένωση κατά των ρευματικών παθήσεων[21]. Συνδυασμοί αμιτριπτυλίνης και φλουοξετίνης ή μελατονίνης μπορεί να μειώσουν τον πόνο της ινομυαλγίας καλύτερα από οποιοδήποτε φάρμακο μόνο του[22].

Υπάρχουν ορισμένα στοιχεία που αποδεικνύουν ότι η αμιτριπτυλίνη μπορεί να μειώσει τον πόνο σε ασθενείς με καρκίνο. Συνιστάται μόνο ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για τον μη προκαλούμενο από χημειοθεραπεία νευροπαθητικό ή μικτό νευροπαθητικό πόνο, εάν τα οπιοειδή δεν παρείχαν το επιθυμητό αποτέλεσμα[23].

Υπάρχουν μέτρια στοιχεία υπέρ της χρήσης της αμιτριπτυλίνης για τον άτυπο πόνο στο πρόσωπο[36]. Η αμιτριπτυλίνη είναι αναποτελεσματική για τη νευροπάθεια που σχετίζεται με τον HIV[17].

Στην πολλαπλή σκλήρυνση χρησιμοποιείται συχνά για τη θεραπεία επώδυνων παραισθησιών στα χέρια και τα πόδια (π.χ. αίσθημα καψίματος, καρφίτσες και βελόνες, μαχαιριές) που προκαλούνται από βλάβη στις οδούς ρύθμισης του πόνου του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού[24].

Πονοκέφαλος

Η αμιτριπτυλίνη είναι πιθανώς αποτελεσματική για την πρόληψη της περιοδικής ημικρανίας σε ενήλικες. Η αμιτριπτυλίνη είναι παρόμοια σε αποτελεσματικότητα με τη βενλαφαξίνη και την τοπιραμάτη, αλλά φέρει υψηλότερο φορτίο ανεπιθύμητων ενεργειών από την τοπιραμάτη[25]. Για πολλούς ασθενείς, ακόμη και πολύ μικρές δόσεις αμιτριπτυλίνης είναι χρήσιμες, γεγονός που μπορεί να επιτρέψει την ελαχιστοποίηση των ανεπιθύμητων ενεργειών[26]. Η αμιτριπτυλίνη δεν διαφέρει σημαντικά από το εικονικό φάρμακο όταν χρησιμοποιείται για την πρόληψη της ημικρανίας σε παιδιά[27].

Η αμιτριπτυλίνη μπορεί να μειώσει τη συχνότητα και τη διάρκεια της χρόνιας κεφαλαλγίας, αλλά σχετίζεται με χειρότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη μιρταζαπίνη. Συνολικά, η αμιτριπτυλίνη συνιστάται για την προφύλαξη από την κεφαλαλγία, μαζί με συμβουλές για τον τρόπο ζωής, οι οποίες θα πρέπει να περιλαμβάνουν την αποφυγή της αναλγησίας και της καφεΐνης[28].

Άλλες ενδείξεις

Η αμιτριπτυλίνη είναι αποτελεσματική για τη θεραπεία του συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου- ωστόσο, λόγω των παρενεργειών της, θα πρέπει να προορίζεται για επιλεγμένους ασθενείς στους οποίους δεν λειτουργούν άλλοι παράγοντες[29][30]. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουν τη χρήση της για τον κοιλιακό πόνο σε παιδιά με γαστρεντερικές διαταραχές[30].

Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά μειώνουν τη συχνότητα, τη σοβαρότητα και τη διάρκεια των επεισοδίων του συνδρόμου κυκλικού εμέτου. Η αμιτριπτυλίνη, ως το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο από αυτά, συνιστάται ως παράγοντας πρώτης γραμμής για τη θεραπεία του[31].

Η αμιτριπτυλίνη μπορεί να βελτιώσει την ένταση του πόνου και της επείγουσας ανάγκης που σχετίζεται με το σύνδρομο πόνου στην ουροδόχο κύστη και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διαχείριση αυτού του συνδρόμου[32][33]. Ωστόσο, το αποτέλεσμά της δεν διατηρείται μετά το τέλος της θεραπείας. Η προληπτική θεραπεία δίνει καλύτερα βραχυπρόθεσμα και μακροπρόθεσμα αποτελέσματα[34].

Στις ΗΠΑ, η αμιτριπτυλίνη χρησιμοποιείται συνήθως σε παιδιά με ΔΕΠΥ ως συμπλήρωμα των διεγερτικών φαρμάκων, χωρίς να υπάρχουν στοιχεία ή κατευθυντήριες γραμμές που να υποστηρίζουν αυτή την πρακτική[35]. Πολλοί γιατροί στο Ηνωμένο Βασίλειο (και στις ΗΠΑ επίσης) συνταγογραφούν συνήθως αμιτριπτυλίνη για την αϋπνία[36], ωστόσο οι αξιολογητές της Cochrane δεν μπόρεσαν να βρουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που να υποστηρίζουν ή να αντικρούουν αυτή την πρακτική[37]. Παρομοίως, μια μεγάλη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση δικτύου φαρμάκων για τη θεραπεία της αϋπνίας που δημοσιεύθηκε το 2022 βρήκε ελάχιστα στοιχεία που να ενημερώνουν για τη χρήση της αμιτριπτυλίνης για την αυπνία[38].

Αντενδείξεις και προφυλάξεις

Οι γνωστές αντενδείξεις της αμιτριπτυλίνης είναι[4]:

  • Ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου
  • Ιστορικό αρρυθμιών, ιδιαίτερα οποιουδήποτε βαθμού καρδιακού αποκλεισμού
  • Στεφανιαία νόσος
  • Πορφυρία
  • Σοβαρή ηπατική νόσος (όπως κίρρωση)
  • Αντενδείκνυται σε παιδιά κάτω των έξι ετών
  • Αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟΙ) ή έχουν λάβει τέτοιους αναστολείς κατά τις τελευταίες 14 ημέρες

Η αμιτριπτυλίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με επιληψία, μειωμένη ηπατική λειτουργία, φαιοχρωμοκύττωμα, κατακράτηση ούρων, διεύρυνση του προστάτη, υπερθυρεοειδισμό και πυλωρική στένωση[4].

Σε ασθενείς με τη σπάνια κατάσταση ρηχού πρόσθιου θαλάμου του βολβού του ματιού και στενής γωνίας πρόσθιου θαλάμου, η αμιτριπτυλίνη μπορεί να προκαλέσει κρίσεις οξέος γλαυκώματος λόγω διαστολής της κόρης. Μπορεί να επιδεινώσει την ψύχωση, εάν χρησιμοποιείται για την κατάθλιψη με σχιζοφρένεια, ή να επιταχύνει τη μετάβαση στη μανία σε άτομα με διπολική διαταραχή[4].

Οι φτωχοί μεταβολιστές του CYP2D6 θα πρέπει να αποφεύγουν την αμιτριπτυλίνη λόγω αυξημένων ανεπιθύμητων ενεργειών. Εάν είναι απαραίτητο να τη χρησιμοποιήσουν, συνιστάται η μισή δόση[39][40]. Η αμιτριπτυλίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού, όταν έχει αποδειχθεί ότι οι SSRI δεν λειτουργούν[41].

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνές παρενέργειες, που εμφανίζονται στο 20% ή περισσότερο των χρηστών, είναι η ξηροστομία, η υπνηλία, η ζάλη, η δυσκοιλιότητα και η αύξηση του βάρους (κατά μέσο όρο 1,8 kg[41])[2].Άλλες συχνές παρενέργειες είναι προβλήματα κεφαλαλγίας (αμβλυωπία, θολή όραση), ταχυκαρδία, αυξημένη όρεξη, τρέμουλο, κόπωση/αίσθημα επιβράδυνσης και δυσπεψία[2].

Μια βιβλιογραφική ανασκόπηση σχετικά με τις μη φυσιολογικές κινήσεις και την αμιτριπτυλίνη διαπίστωσε ότι το φάρμακο αυτό σχετίζεται με διάφορες κινητικές διαταραχές, ιδίως δυσκινησία, δυστονία και μυόκλωνο. Ο τραυλισμός και το σύνδρομο ανήσυχων ποδιών είναι μερικές από τις λιγότερο συχνές συσχετίσεις[42].

Μια λιγότερο συχνή παρενέργεια της αμιτριπτυλίνης είναι τα προβλήματα ούρησης (8,7%)[2].

Η σεξουαλική δυσλειτουργία που σχετίζεται με την αμιτριπτυλίνη (εμφανίζεται σε συχνότητα 6,9%) φαίνεται να περιορίζεται κυρίως σε άνδρες με κατάθλιψη και εκφράζεται κυρίως ως στυτική δυσλειτουργία και διαταραχή χαμηλής λίμπιντο, με μικρότερη συχνότητα εκσπερμάτισης και οργασμικών προβλημάτων. Το ποσοστό της σεξουαλικής δυσλειτουργίας στους άνδρες που υποβάλλονται σε θεραπεία για άλλες ενδείξεις εκτός της κατάθλιψης και στις γυναίκες δεν διαφέρει σημαντικά από το εικονικό φάρμακο[43].

Ανωμαλίες στις ηπατικές εξετάσεις εμφανίζονται στο 10-12% των ασθενών που λαμβάνουν αμιτριπτυλίνη, αλλά είναι συνήθως ήπιες, ασυμπτωματικές και παροδικές[44], με σταθερά αυξημένη τρανσαμινάση αλανίνης στο 3% του συνόλου των ασθενών[45][46]. Οι αυξήσεις των ενζύμων πάνω από το τριπλάσιο όριο ηπατικής τοξικότητας είναι ασυνήθιστες και οι περιπτώσεις κλινικά εμφανούς ηπατικής τοξικότητας είναι σπάνιες[44], ωστόσο η αμιτριπτυλίνη τοποθετείται στην ομάδα των αντικαταθλιπτικών με μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ηπατικής τοξικότητας[45].

Υπερδοσολογία

Τα συμπτώματα και η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας είναι σε μεγάλο βαθμό τα ίδια με τα υπόλοιπα TCAs, συμπεριλαμβανομένης της εμφάνισης του συνδρόμου σεροτονίνης και των ανεπιθύμητων καρδιακών επιδράσεων. Το Βρετανικό Εθνικό Φυλλάδιο σημειώνει ότι η αμιτριπτυλίνη μπορεί να είναι ιδιαίτερα επικίνδυνη σε υπερδοσολογία[47], συνεπώς αυτή και άλλες TCAs δεν συνιστώνται πλέον ως θεραπεία πρώτης γραμμής για την κατάθλιψη. Η θεραπεία της υπερδοσολογίας είναι ως επί το πλείστον υποστηρικτική, καθώς δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία αμιτριπτυλίνης. Ο ενεργός άνθρακας μπορεί να μειώσει την απορρόφηση εάν χορηγηθεί εντός 1-2 ωρών από την κατάποση. Εάν το πάσχον άτομο είναι αναίσθητο ή έχει εξασθενημένο αντανακλαστικό φίμωσης, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ρινογαστρικός σωλήνας για τη χορήγηση του ενεργού άνθρακα στο στομάχι. Η παρακολούθηση του ΗΚΓ για ανωμαλίες της καρδιακής αγωγιμότητας είναι απαραίτητη και εάν διαπιστωθεί κάποια συνιστάται στενή παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας. Η θερμοκρασία του σώματος πρέπει να ρυθμίζεται με μέτρα όπως θερμαντικές κουβέρτες, εάν είναι απαραίτητο. Συνιστάται καρδιακή παρακολούθηση για τουλάχιστον πέντε ημέρες μετά την υπερδοσολογία. Συνιστώνται βενζοδιαζεπίνες για τον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων. Η αιμοκάθαρση δεν είναι χρήσιμη λόγω του υψηλού βαθμού πρωτεϊνικής δέσμευσης με την αμιτριπτυλίνη[48].

Αλληλεπιδράσεις

Δεδομένου ότι η αμιτριπτυλίνη και ο ενεργός μεταβολίτης της νορτριπτυλίνη μεταβολίζονται κυρίως από τα κυτοχρώματα CYP2D6 και CYP2C19, οι αναστολείς αυτών των ενζύμων αναμένεται να παρουσιάσουν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με την αμιτριπτυλίνη. Σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης, η αλληλεπίδραση με τους αναστολείς του CYP2D6 μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης στο πλάσμα[9]. Ωστόσο, τα αποτελέσματα σε άλλη βιβλιογραφία είναι αντιφατικά[49]: η συγχορήγηση της αμιτριπτυλίνης με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP2D6 ,την παροξετίνη, αυξάνει όντως τα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης στο πλάσμα κατά δύο φορές και του κύριου ενεργού μεταβολίτη νορτριπτυλίνη 1.5 φορές[50], αλλά ο συνδυασμός με λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP2D6, θειοριδαζίνη ή λεβομεπρομαζίνη, δεν επηρεάζει τα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης και αυξάνει τη νορτριπτυλίνη κατά περίπου 1.5 φορές[51] -ένας μέτριος αναστολέας του CYP2D6- η φλουοξετίνη, δεν φαίνεται να έχει σημαντική επίδραση στα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης ή της νορτριπτυλίνης[52][53]. Έχει αναφερθεί μια περίπτωση κλινικά σημαντικής αλληλεπίδρασης με τον ισχυρό αναστολέα του CYP2D6, τερμπιναφίνη[54].

Ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2C19 και άλλων κυτοχρωμάτων, η φλουβοξαμίνη αυξάνει τα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης κατά δύο φορές, ενώ μειώνει ελαφρώς τα επίπεδα της νορτριπτυλίνης[52] Παρόμοιες μεταβολές συμβαίνουν με έναν μέτριο αναστολέα του CYP2C19 και άλλων κυτοχρωμάτων η σιμετιδίνη: τα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης αυξάνονται κατά περίπου 70%, ενώ η νορτριπτυλίνη μειώνεται κατά 50%[55]. Ο αναστολέας του CYP3A4 κετοκοναζόλη αυξάνει τα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης κατά περίπου το ένα τέταρτο[1][56]. Από την άλλη πλευρά, οι επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 όπως η καρβαμαζεπίνη και το βαλσαμόχορτο μειώνουν τα επίπεδα τόσο της αμιτριπτυλίνης όσο και της νορτριπτυλίνης[51][57].

Τα από του στόματος αντισυλληπτικά μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης στο αίμα έως και 90%[58] Το βαλπροϊκό αυξάνει μέτρια τα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης και της νορτριπτυλίνης μέσω ενός ασαφούς μηχανισμού[59].

Οι πληροφορίες συνταγογράφησης προειδοποιούν ότι ο συνδυασμός της αμιτριπτυλίνης με αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης μπορεί να προκαλέσει δυνητικά θανατηφόρο σύνδρομο σεροτονίνης-[9] ωστόσο, αυτό έχει αμφισβητηθεί[60][61].Ωστόσο, άλλη βιβλιογραφία αναφέρει ότι υπάρχει μικρή ή καθόλου αλληλεπίδραση: σε μια φαρμακοκινητική μελέτη η τοπιραμάτη αύξησε τα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης μόνο κατά 20% και της νορτριπτυλίνης κατά 33%[62].

Η αμιτριπτυλίνη εξουδετερώνει την αντιυπερτασική δράση της γουανεθιδίνης[59][63]. Όταν χορηγείται μαζί με αμιτριπτυλίνη, άλλοι αντιχολινεργικοί παράγοντες μπορεί να οδηγήσουν σε υπερπυρεξία ή παραλυτικό ειλεό[63]. Η συγχορήγηση αμιτριπτυλίνης και δισουλφιράμης δεν συνιστάται λόγω της πιθανότητας ανάπτυξης τοξικού παραληρήματος[59][64].Η αμιτριπτυλίνη προκαλεί έναν ασυνήθιστο τύπο αλληλεπίδρασης με το αντιπηκτικό φαινοπροκουμόνιο κατά τη διάρκεια του οποίου έχουν παρατηρηθεί μεγάλες διακυμάνσεις του χρόνου προθρομβίνης[62].

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική

Η αμιτριπτυλίνη αναστέλλει τον μεταφορέα σεροτονίνης (SERT) και τον μεταφορέα νορεπινεφρίνης (NET). Μεταβολίζεται σε νορτριπτυλίνη, έναν ισχυρότερο αναστολέα επαναπρόσληψης της νορεπινεφρίνης, αυξάνοντας περαιτέρω τις επιδράσεις της αμιτριπτυλίνης στην επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης (βλ. πίνακα σε αυτή την ενότητα).

Η αμιτριπτυλίνη δρα επιπλέον ως ισχυρός αναστολέας των υποδοχέων της σεροτονίνης 5-HT2A, 5-HT2C, των α1Α-αδρενεργικών, της ισταμίνης H1 και των Μ1-Μ5 μουσκαρινικών υποδοχέων ακετυλοχολίνης (βλ. πίνακα σε αυτή την ενότητα).

Η αμιτριπτυλίνη είναι ένας μη εκλεκτικός αναστολέας πολλαπλών ιοντικών διαύλων, ιδίως των διαύλων νατρίου με πύλη τάσης Nav1.3, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7 και Nav1.8,[65][66][67] των διαύλων καλίου με πύλη τάσης Kv7.2/ Kv7.3,[68] Kv7.1, Kv7.1/KCNE1[69], και του hERG[70].

Μοριακοί στόχοι της αμιτριπτυλίνης (AMI) και του κύριου δραστικού μεταβολίτη νορτριπτυλίνη (NTI)
Site AMI NTITooltip Nortriptyline Species Ref
SERTTooltip Serotonin transporter 2.8–36 15–279 Human
NETTooltip Norepinephrine transporter 19–102 1.8–21 Human
DATTooltip Dopamine transporter 3,250 1,140 Human
5-HT1A 450–1,800 294 Human
5-HT1B 840 ND Rat
5-HT2A 18–23 41 Human
5-HT2B 174 ND Human
5-HT2C 4-8 8.5 Rat
5-HT3 430 1,400 Rat
5-HT6 65–141 148 Human/rat
5-HT7 92.8–123 ND Rat
α1A 6.5–25 18–37 Human
α1B 600–1700 850–1300 Human
α1D 560 1500 Human
α2 114–690 2,030 Human
α2A 88 ND Human
α2B >1000 ND Human
α2C 120 ND Human
β >10,000 >10,000 Rat
D1 89 210 (rat) Human/rat
D2 196–1,460 2,570 Human
D3 206 ND Human
D4 ND ND ND ND
D5 170 ND Human
H1 0.5–1.1 3.0–15 Human
H2 66 646 Human
H3 75,900;>1000 45,700 Human
H4 34–26,300 6,920 Human
M1 11.0–14.7 40 Human
M2 11.8 110 Human
M3 12.8–39 50 Human
M4 7.2 84 Human
M5 15.7–24 97 Human
σ1 287–300 2,000 Guinea pig/rat
hERGTooltip human Ether-à-go-go-Related Gene 3,260 31,600 Human
PARP1 1650 ND Human
TrkA 3,000

(agonist)

ND Human
TrkB 14,000

(agonist)

ND Human
Values are Ki (nM), unless otherwise noted. The smaller the value, the more strongly the drug binds to the site.

Φαρμακοκινητική

Η αμιτριπτυλίνη απορροφάται εύκολα από τον γαστρεντερικό σωλήνα (90-95%)[71] Η απορρόφηση είναι σταδιακή με τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα του αίματος να επιτυγχάνεται μετά από περίπου 4 ώρες[72].Ο εκτεταμένος μεταβολισμός κατά το πρώτο πέρασμα από το ήπαρ οδηγεί σε μέση βιοδιαθεσιμότητα περίπου 50% (45%[72]-53%[71]). Η αμιτριπτυλίνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2C19 σε νορτριπτυλίνη και από το CYP2D6 που οδηγεί σε μια ποικιλία υδροξυλιωμένων μεταβολιτών, με κυριότερο από αυτούς την (Ε)-10-υδροξυνορτριπτυλίνη[49] (βλ. σχήμα μεταβολισμού)[71], και σε μικρότερο βαθμό από το CYP3A4[56].

Η νορτριπτυλίνη, ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της αμιτριπτυλίνης, είναι ένα αντικαταθλιπτικό από μόνο του. Η νορτριπτυλίνη φθάνει σε 10% υψηλότερα επίπεδα στο πλάσμα του αίματος από το μητρικό φάρμακο αμιτριπτυλίνη και 40% μεγαλύτερη περιοχή κάτω από την καμπύλη και η δράση της αποτελεί σημαντικό μέρος της συνολικής δράσης της αμιτριπτυλίνης[49][72].

Ένας άλλος ενεργός μεταβολίτης είναι η (Ε)-10-υδροξυνορτριπτυλίνη, η οποία είναι ένας αναστολέας της πρόσληψης νορεπινεφρίνης τέσσερις φορές ασθενέστερος από τη νορτριπτυλίνη. Τα επίπεδα της (Ε)-10-υδροξυνορτυπτλίνης στο αίμα είναι συγκρίσιμα με εκείνα της νορτριπτυλίνης, αλλά τα επίπεδα του εγκεφαλονωτιαίου υγρού της, τα οποία αποτελούν στενό υποκατάστατο της συγκέντρωσης ενός φαρμάκου στον εγκέφαλο, είναι δύο φορές υψηλότερα από εκείνα της νορτριπτυλίνης. Με βάση αυτό, προτάθηκε ότι η (Ε)-10-υδροξυνορτριπτυλίνη συμβάλλει σημαντικά στις αντικαταθλιπτικές επιδράσεις της αμιτριπτυλίνης[73].

Τα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης και της νορτριπτυλίνης στο αίμα και η φαρμακοκινητική της αμιτριπτυλίνης εν γένει, με διαφορά κάθαρσης έως και 10 φορές, ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό μεταξύ των ατόμων[74]. Η μεταβλητότητα της περιοχής κάτω από την καμπύλη σε σταθερή κατάσταση είναι επίσης υψηλή, γεγονός που καθιστά αναγκαία την αργή τιτλοποίηση της δόσης προς τα πάνω[26].

Στο αίμα, η αμιτριπτυλίνη δεσμεύεται κατά 96% στις πρωτεΐνες του πλάσματος, η νορτριπτυλίνη κατά 93-95% και η (Ε)-10-υδροξυνορτυπτιλίνη κατά περίπου 60%.Η αμιτριπτυλίνη έχει χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής 21 ώρες, η νορτριπτυλίνη 23-31 ώρες[75], και η (Ε)-10-υδροξυνορτυπτιλίνη 8-10 ώρες[73]. Εντός 48 ωρών, το 12-80% της αμιτριπτυλίνης αποβάλλεται στα ούρα, κυρίως ως μεταβολίτες[76]. 2% του αμετάβλητου φαρμάκου αποβάλλεται στα ούρα. Η αποβολή στα κόπρανα, προφανώς, δεν έχει μελετηθεί.

Τα θεραπευτικά επίπεδα της αμιτριπτυλίνης κυμαίνονται από 75 έως 175 ng/ml (270-631 nM)[77], ή 80-250 ng/ml τόσο της αμιτριπτυλίνης όσο και του μεταβολίτη της νορτριπτυλίνης[78].

Φαρμακογενετική

Δεδομένου ότι η αμιτριπτυλίνη μεταβολίζεται κυρίως από τα CYP2D6 και CYP2C19, οι γενετικές παραλλαγές στα γονίδια που κωδικοποιούν αυτά τα ένζυμα μπορούν να επηρεάσουν το μεταβολισμό της, οδηγώντας σε αλλαγές στις συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο σώμα[79].Οι αυξημένες συγκεντρώσεις της αμιτριπτυλίνης μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων των αντιχολινεργικών και των ανεπιθύμητων ενεργειών του νευρικού συστήματος, ενώ οι μειωμένες συγκεντρώσεις μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου[39][80][81][82].

Τα άτομα μπορούν να κατηγοριοποιηθούν σε διαφορετικούς τύπους μεταβολιστών του CYP2D6 ή του CYP2C19 ανάλογα με τις γενετικές παραλλαγές που φέρουν. Αυτοί οι τύποι μεταβολιστών περιλαμβάνουν τους φτωχούς, τους ενδιάμεσους, τους εκτεταμένους και τους εξαιρετικά γρήγορους μεταβολιστές. Τα περισσότερα άτομα (περίπου 77-92%) είναι εκτεταμένοι μεταβολιστές[39] και έχουν "φυσιολογικό" μεταβολισμό της αμιτριπτυλίνης. Οι φτωχοί και οι ενδιάμεσοι μεταβολιστές έχουν μειωμένο μεταβολισμό του φαρμάκου σε σύγκριση με τους εκτεταμένους μεταβολιστές- οι ασθενείς με αυτούς τους τύπους μεταβολιστών μπορεί να έχουν αυξημένη πιθανότητα να εμφανίσουν ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι υπερταχείς μεταβολιστές χρησιμοποιούν την αμιτριπτυλίνη πολύ ταχύτερα από ό,τι οι εκτεταμένοι μεταβολιστές- οι ασθενείς με αυτόν τον τύπο μεταβολιστή μπορεί να έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν φαρμακολογική αποτυχία[39][80][81][82].

Η επιτροπή υλοποίησης κλινικής φαρμακογενετικής συνιστά την αποφυγή της αμιτριπτυλίνης σε ασθενείς που είναι υπερεπαρκείς ή φτωχοί μεταβολιστές του CYP2D6, λόγω του κινδύνου έλλειψης αποτελεσματικότητας και ανεπιθύμητων ενεργειών, αντίστοιχα. Η επιτροπή συνιστά επίσης να εξεταστεί το ενδεχόμενο ενός εναλλακτικού φαρμάκου που δεν μεταβολίζεται από το CYP2C19 σ[71] ε ασθενείς που είναι υπερταχείς μεταβολιστές του CYP2C19. Συνιστάται μείωση της αρχικής δόσης για τους ασθενείς που είναι ενδιάμεσοι μεταβολιστές του CYP2D6 και φτωχοί μεταβολιστές του CYP2C19. Εάν η χρήση της αμιτριπτυλίνης είναι δικαιολογημένη, συνιστάται η παρακολούθηση του θεραπευτικού φαρμάκου για την καθοδήγηση των προσαρμογών της δόσης[39] Η Ολλανδική Ομάδα Εργασίας Φαρμακογενετικής συνιστά επίσης την επιλογή ενός εναλλακτικού φαρμάκου ή την παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της αμιτριπτυλίνης στο πλάσμα σε ασθενείς που είναι φτωχοί ή υπερεπαρκείς μεταβολιστές του CYP2D6 και την επιλογή ενός εναλλακτικού φαρμάκου ή τη μείωση της αρχικής δόσης σε ασθενείς που είναι ενδιάμεσοι μεταβολιστές του CYP2D6.

Χημεία

Χημική σύνθεση της αμιτριπτυλίνης

Η αμιτριπτυλίνη είναι ένα εξαιρετικά λιπόφιλο μόριο με συντελεστή κατανομής οκτανόλης-νερού (pH 7,4) 3,0,[83] ενώ το log P της ελεύθερης βάσης αναφέρεται ως 4,92[84]. Η διαλυτότητα της ελεύθερης βάσης αμιτριπτυλίνης στο νερό είναι 14 mg/L.[85] Η αμιτριπτυλίνη παρασκευάζεται με την αντίδραση διβενζοσουβερανίου με χλωριούχο 3-(διμεθυλαμινο)προπυλομαγνήσιο και στη συνέχεια με θέρμανση του προκύπτοντος ενδιάμεσου προϊόντος με υδροχλωρικό οξύ για την απομάκρυνση του νερού.

Ιστορία

Η αμιτριπτυλίνη αναπτύχθηκε για πρώτη φορά από την αμερικανική φαρμακευτική εταιρεία Merck στα τέλη της δεκαετίας του 1950. Το 1958, η Merck προσέγγισε ορισμένους κλινικούς ερευνητές προτείνοντας τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών αμιτριπτυλίνης για τη σχιζοφρένεια. Ένας από αυτούς τους ερευνητές, ο Frank Ayd, πρότεινε αντ' αυτού τη χρήση της αμιτριπτυλίνης για την κατάθλιψη. Ο Ayd αντιμετώπισε 130 ασθενείς και, το 1960, ανέφερε ότι η αμιτριπτυλίνη είχε αντικαταθλιπτικές ιδιότητες παρόμοιες με ένα άλλο, και το μόνο γνωστό εκείνη την εποχή, τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό την ιμιπραμίνη[86]. Μετά από αυτό, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ ενέκρινε την αμιτριπτυλίνη για την κατάθλιψη το 1961[27].

Στην Ευρώπη, λόγω μιας ιδιορρυθμίας του νόμου περί διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας εκείνη την εποχή που επέτρεπε διπλώματα ευρεσιτεχνίας μόνο για τη χημική σύνθεση αλλά όχι για το ίδιο το φάρμακο, η Roche και η Lundbeck μπόρεσαν να αναπτύξουν και να διαθέσουν ανεξάρτητα την αμιτριπτυλίνη στην αγορά στις αρχές της δεκαετίας του 1960[87].

Σύμφωνα με έρευνα του ιστορικού της ψυχοφαρμακολογίας David Healy, η αμιτριπτυλίνη έγινε φάρμακο με πολύ μεγαλύτερες πωλήσεις από την πρόδρομη ιμιπραμίνη της λόγω δύο παραγόντων. Πρώτον, η αμιτριπτυλίνη έχει πολύ ισχυρότερη αγχολυτική δράση. Δεύτερον, η Merck διεξήγαγε μια εκστρατεία μάρκετινγκ που αύξησε την ευαισθητοποίηση των κλινικών ιατρών για την κατάθλιψη ως κλινική οντότητα[86][87].

Έρευνα

Οι λίγες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που διερευνούν την αποτελεσματικότητα της αμιτριπτυλίνης στη διατροφική διαταραχή ήταν αποθαρρυντικές[88].

Παραπομπές

  1. ↑ 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 «Amitriptyline Hydrochloride». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 24 Σεπτεμβρίου 2014. Ανακτήθηκε στις 25 Σεπτεμβρίου 2014. 
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 «Amitriptyline versus placebo for major depressive disorder». The Cochrane Database of Systematic Reviews 12: CD009138. December 2012. doi:10.1002/14651858.CD009138.pub2. PMID 23235671. 
  3. ↑ «Amitriptyline for neuropathic pain in adults». The Cochrane Database of Systematic Reviews 7 (7): CD008242. July 2015. doi:10.1002/14651858.CD008242.pub3. PMID 26146793. 
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 «Prescribing medicines in pregnancy database». Australian Government. 3 Μαρτίου 2014. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Απριλίου 2014. Ανακτήθηκε στις 22 Απριλίου 2014. 
  5. ↑ «Amitriptyline Levels and Effects while Breastfeeding». drugs.com. 8 Σεπτεμβρίου 2014. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 24 Σεπτεμβρίου 2014. Ανακτήθηκε στις 25 Σεπτεμβρίου 2014. 
  6. ↑ Sneader, Walter (2005). Drug Discovery a History. Chichester: John Wiley & Sons. σελ. 414. ISBN 9780470015520. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Σεπτεμβρίου 2017. 
  7. ↑ «Half a century of antidepressant drugs: on the clinical introduction of monoamine oxidase inhibitors, tricyclics, and tetracyclics. Part II: tricyclics and tetracyclics». Journal of Clinical Psychopharmacology 28 (1): 1–4. February 2008. doi:10.1097/jcp.0b013e3181627b60. PMID 18204333. https://archive.org/details/sim_journal-of-clinical-psychopharmacology_2008-02_28_1/page/1. 
  8. ↑ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771 Ελεύθερα προσβάσιμο. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  9. ↑ 9,0 9,1 9,2 «Amitriptyline Tablets BP 50mg - Summary of Product Characteristics (SPC) - (eMC)». web.archive.org. 3 Δεκεμβρίου 2013. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 3 Δεκεμβρίου 2013. Ανακτήθηκε στις 25 Ιανουαρίου 2024. 
  10. ↑ Leucht, Claudia· Huhn, Maximilian (11 Μαΐου 2011). The Cochrane Collaboration, επιμ. Amitriptyline versus placebo for major depressive disorder. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. 
  11. ↑ Misan, Gary M. H. (1997-01-01). «The Australian Medicines Handbook» (στα αγγλικά). Australian Prescriber 20 (1). doi:10.18773/austprescr.1997.001. https://australianprescriber.tg.org.au/articles/the-australian-medicines-handbook. [νεκρός σύνδεσμος]
  12. ↑ Zhou, Xinyu; Michael, Kurt D.; Liu, Yiyun; Del Giovane, Cinzia; Qin, Bin; Cohen, David; Gentile, Salvatore; Xie, Peng (2014-11-30). «Systematic review of management for treatment-resistant depression in adolescents». BMC Psychiatry 14 (1): 340. doi:10.1186/s12888-014-0340-6. ISSN 1471-244X. PMID 25433401. PMC PMC4254264. https://doi.org/10.1186/s12888-014-0340-6. 
  13. ↑ Riblet, Natalie; Larson, Robin; Watts, Bradley V.; Holtzheimer, Paul (2014-09-01). «Reevaluating the role of antidepressants in cancer-related depression: a systematic review and meta-analysis». General Hospital Psychiatry 36 (5): 466–473. doi:10.1016/j.genhosppsych.2014.05.010. ISSN 0163-8343. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163834314001169. 
  14. ↑ «Parkinson Disease (PD) - Brain, Spinal Cord, and Nerve Disorders». Merck Manuals Consumer Version (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 25 Ιανουαρίου 2024. 
  15. ↑ Seppi, Klaus; Weintraub, Daniel; Coelho, Miguel; Perez‐Lloret, Santiago; Fox, Susan H.; Katzenschlager, Regina; Hametner, Eva‐Maria; Poewe, Werner και άλλοι. (2011-10). «The Movement Disorder Society Evidence‐Based Medicine Review Update: Treatments for the non‐motor symptoms of Parkinson's disease» (στα αγγλικά). Movement Disorders 26 (S3). doi:10.1002/mds.23884. ISSN 0885-3185. PMID 22021174. PMC PMC4020145. https://movementdisorders.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.23884. 
  16. ↑ Alam, Uazman; Sloan, Gordon; Tesfaye, Solomon (2020-03-01). «Treating Pain in Diabetic Neuropathy: Current and Developmental Drugs» (στα αγγλικά). Drugs 80 (4): 363–384. doi:10.1007/s40265-020-01259-2. ISSN 1179-1950. https://doi.org/10.1007/s40265-020-01259-2. 
  17. ↑ 17,0 17,1 Liampas, Andreas; Rekatsina, Martina; Vadalouca, Athina; Paladini, Antonella; Varrassi, Giustino; Zis, Panagiotis (2021-06-01). «Pharmacological Management of Painful Peripheral Neuropathies: A Systematic Review» (στα αγγλικά). Pain and Therapy 10 (1): 55–68. doi:10.1007/s40122-020-00210-3. ISSN 2193-651X. PMID 33145709. PMC PMC8119529. https://doi.org/10.1007/s40122-020-00210-3. 
  18. ↑ (στα αγγλικά) Combination therapy for painful diabetic neuropathy is safe and effective. 2023-04-06. doi:10.3310/nihrevidence_57470. https://evidence.nihr.ac.uk/alert/combination-therapy-for-painful-diabetic-neuropathy-is-safe-and-effective/. 
  19. ↑ Tesfaye, Solomon; Sloan, Gordon; Petrie, Jennifer; White, David; Bradburn, Mike; Julious, Steven; Rajbhandari, Satyan; Sharma, Sanjeev και άλλοι. (2022-08). «Comparison of amitriptyline supplemented with pregabalin, pregabalin supplemented with amitriptyline, and duloxetine supplemented with pregabalin for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain (OPTION-DM): a multicentre, double-blind, randomised crossover trial». The Lancet 400 (10353): 680–690. doi:10.1016/s0140-6736(22)01472-6. ISSN 0140-6736. PMID 36007534. PMC PMC9418415. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(22)01472-6. 
  20. ↑ 20,0 20,1 Sommer, C.; Alten, R.; Bär, K.-J.; Bernateck, M.; Brückle, W.; Friedel, E.; Henningsen, P.; Petzke, F. και άλλοι. (2017-06). «Medikamentöse Therapie des Fibromyalgiesyndroms: Aktualisierte Leitlinie 2017 und Übersicht von systematischen Übersichtsarbeiten» (στα γερμανικά). Der Schmerz 31 (3): 274–284. doi:10.1007/s00482-017-0207-0. ISSN 0932-433X. http://link.springer.com/10.1007/s00482-017-0207-0. 
  21. ↑ Macfarlane, G. J.; Kronisch, C.; Dean, L. E.; Atzeni, F.; Häuser, W.; Fluß, E.; Choy, E.; Kosek, E. και άλλοι. (2017-02-01). «EULAR revised recommendations for the management of fibromyalgia» (στα αγγλικά). Annals of the Rheumatic Diseases 76 (2): 318–328. doi:10.1136/annrheumdis-2016-209724. ISSN 0003-4967. PMID 27377815. https://ard.bmj.com/content/76/2/318. 
  22. ↑ Thorpe, Joelle; Shum, Bonnie; Moore, R Andrew; Wiffen, Philip J; Gilron, Ian (2018-02-19). Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group, επιμ. «Combination pharmacotherapy for the treatment of fibromyalgia in adults» (στα αγγλικά). Cochrane Database of Systematic Reviews 2020 (10). doi:10.1002/14651858.CD010585.pub2. PMID 29457627. PMC PMC6491103. http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD010585.pub2. 
  23. ↑ van den Beuken‐van Everdingen, Marieke H.J.; de Graeff, Alexander; Jongen, Joost L.M.; Dijkstra, Denise; Mostovaya, Irina; Vissers, Kris C.; the national guideline working group “Diagnosis treatment of cancer pain” (2017-03). «Pharmacological Treatment of Pain in Cancer Patients: The Role of Adjuvant Analgesics, a Systematic Review» (στα αγγλικά). Pain Practice 17 (3): 409–419. doi:10.1111/papr.12459. ISSN 1530-7085. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/papr.12459. 
  24. ↑ Dobson, R.; Giovannoni, G. (2019-01). «Multiple sclerosis – a review» (στα αγγλικά). European Journal of Neurology 26 (1): 27–40. doi:10.1111/ene.13819. ISSN 1351-5101. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ene.13819. 
  25. ↑ Silberstein, S.D.; Holland, S.; Freitag, F.; Dodick, D.W.; Argoff, C.; Ashman, E. (2012-04-24). «Evidence-based guideline update: Pharmacologic treatment for episodic migraine prevention in adults: Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society» (στα αγγλικά). Neurology 78 (17): 1337–1345. doi:10.1212/WNL.0b013e3182535d20. ISSN 0028-3878. PMID 22529202. PMC PMC3335452. https://www.neurology.org/doi/10.1212/WNL.0b013e3182535d20. 
  26. ↑ 26,0 26,1 Tfelt-Hansen, Peer; Ågesen, Frederik Nybye; Pavbro, Agniezka; Tfelt-Hansen, Jacob (2017-05-01). «Pharmacokinetic Variability of Drugs Used for Prophylactic Treatment of Migraine» (στα αγγλικά). CNS Drugs 31 (5): 389–403. doi:10.1007/s40263-017-0430-3. ISSN 1179-1934. https://doi.org/10.1007/s40263-017-0430-3. 
  27. ↑ 27,0 27,1 Fangmann, Peter; Assion, Hans-Jörg; Juckel, Georg; González, Cecilio Álamo; López-Muñoz, Francisco (2008-02). «Half a Century of Antidepressant Drugs: On the Clinical Introduction of Monoamine Oxidase Inhibitors, Tricyclics, and Tetracyclics. Part II: Tricyclics and Tetracyclics» (στα αγγλικά). Journal of Clinical Psychopharmacology 28 (1): 1. doi:10.1097/jcp.0b013e3181627b60. ISSN 0271-0749. https://journals.lww.com/psychopharmacology/citation/2008/02000/half_a_century_of_antidepressant_drugs__on_the.1.aspx. 
  28. ↑ Ghadiri-Sani, Mona; Silver, Nicholas (2016-02-05). «Headache (chronic tension-type)». BMJ clinical evidence 2016: 1205. ISSN 1752-8526. PMID 26859719. PMC 4747324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26859719/. 
  29. ↑ Trinkley, Katy E.; Nahata, Milap C. (2014-07-02). «Medication Management of Irritable Bowel Syndrome». Digestion 89 (4): 253–267. doi:10.1159/000362405. ISSN 0012-2823. https://doi.org/10.1159/000362405. 
  30. ↑ 30,0 30,1 de Bruijn, Clara Marieke Andrea; Rexwinkel, Robyn; Gordon, Morris; Benninga, Ma; Tabbers, Merit M (2021-02-09). Cochrane Gut Group, επιμ. «Antidepressants for functional abdominal pain disorders in children and adolescents» (στα αγγλικά). Cochrane Database of Systematic Reviews 2021 (3). doi:10.1002/14651858.CD008013.pub3. PMID 33560523. PMC PMC8094232. http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD008013.pub3. 
  31. ↑ Venkatesan, Thangam; Levinthal, David J.; Tarbell, Sally E.; Jaradeh, Safwan S.; Hasler, William L.; Issenman, Robert M.; Adams, Kathleen A.; Sarosiek, Irene και άλλοι. (2019-06). «Guidelines on management of cyclic vomiting syndrome in adults by the American Neurogastroenterology and Motility Society and the Cyclic Vomiting Syndrome Association» (στα αγγλικά). Neurogastroenterology & Motility 31 (S2). doi:10.1111/nmo.13604. ISSN 1350-1925. PMID 31241819. PMC PMC6899751. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/nmo.13604. 
  32. ↑ Giusto, Laura L.; Zahner, Patricia M.; Shoskes, Daniel A. (2018-07-03). «An evaluation of the pharmacotherapy for interstitial cystitis» (στα αγγλικά). Expert Opinion on Pharmacotherapy 19 (10): 1097–1108. doi:10.1080/14656566.2018.1491968. ISSN 1465-6566. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14656566.2018.1491968. 
  33. ↑ Colemeadow, Josie; Sahai, Arun; Malde, Sachin (2020-08-18). «Clinical Management of Bladder Pain Syndrome/Interstitial Cystitis: A Review on Current Recommendations and Emerging Treatment Options» (στα English). Research and Reports in Urology 12: 331–343. doi:10.2147/RRU.S238746. PMID 32904438. PMC PMC7455607. https://www.dovepress.com/clinical-management-of-bladder-pain-syndromeinterstitial-cystitis-a-re-peer-reviewed-fulltext-article-RRU. 
  34. ↑ Caldwell, Patrina HY; Sureshkumar, Premala; Wong, Wicky CF (2016-01-20). Cochrane Incontinence Group, επιμ. «Tricyclic and related drugs for nocturnal enuresis in children» (στα αγγλικά). Cochrane Database of Systematic Reviews 2016 (1). doi:10.1002/14651858.CD002117.pub2. PMID 26789925. PMC PMC8741207. http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD002117.pub2. 
  35. ↑ Klein, Tracy; Woo, Teri M.; Panther, Shannon; Odom-Maryon, Tamara; Daratha, Kenn (2019-05). «Somnolence-Producing Agents: A 5-Year Study of Prescribing for Medicaid-Insured Children With Attention Deficit Hyperactivity Disorder». Journal of Pediatric Health Care 33 (3): e1–e8. doi:10.1016/j.pedhc.2018.10.002. ISSN 0891-5245. https://doi.org/10.1016/j.pedhc.2018.10.002. 
  36. ↑ Everitt, Hazel; McDermott, Lisa; Leydon, Geraldine; Yules, Harvey; Baldwin, David; Little, Paul (2014-02-01). «GPs’ management strategies for patients with insomnia: a survey and qualitative interview study» (στα αγγλικά). British Journal of General Practice 64 (619): e112–e119. doi:10.3399/bjgp14X677176. ISSN 0960-1643. PMID 24567616. PMC PMC3905408. https://bjgp.org/content/64/619/e112. 
  37. ↑ Everitt, Hazel; Baldwin, David S; Stuart, Beth; Lipinska, Gosia; Mayers, Andrew; Malizia, Andrea L; Manson, Christopher CF; Wilson, Sue (2018-05-14). Cochrane Common Mental Disorders Group, επιμ. «Antidepressants for insomnia in adults» (στα αγγλικά). Cochrane Database of Systematic Reviews 2018 (5). doi:10.1002/14651858.CD010753.pub2. PMID 29761479. PMC PMC6494576. http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD010753.pub2. 
  38. ↑ De Crescenzo, Franco; D'Alò, Gian Loreto; Ostinelli, Edoardo G; Ciabattini, Marco; Di Franco, Valeria; Watanabe, Norio; Kurtulmus, Ayse; Tomlinson, Anneka και άλλοι. (2022-07). «Comparative effects of pharmacological interventions for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: a systematic review and network meta-analysis». The Lancet 400 (10347): 170–184. doi:10.1016/s0140-6736(22)00878-9. ISSN 0140-6736. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00878-9. 
  39. ↑ 39,0 39,1 39,2 39,3 39,4 Hicks, J K; Swen, J J; Thorn, C F; Sangkuhl, K; Kharasch, E D; Ellingrod, V L; Skaar, T C; Müller, D J και άλλοι. (2013-05). «Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6 and CYP2C19 Genotypes and Dosing of Tricyclic Antidepressants». Clinical Pharmacology & Therapeutics 93 (5): 402–408. doi:10.1038/clpt.2013.2. ISSN 0009-9236. PMID 23486447. PMC PMC3689226. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038/clpt.2013.2. 
  40. ↑ Nielsen, René Ernst; Damkier, Per (2012-06). «Pharmacological treatment of unipolar depression during pregnancy and breast-feeding—A clinical overview» (στα αγγλικά). Nordic Journal of Psychiatry 66 (3): 159–166. doi:10.3109/08039488.2011.650198. ISSN 0803-9488. http://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/08039488.2011.650198. 
  41. ↑ 41,0 41,1 Domecq, Juan Pablo; Prutsky, Gabriela; Leppin, Aaron; Sonbol, M. Bassam; Altayar, Osama; Undavalli, Chaitanya; Wang, Zhen; Elraiyah, Tarig και άλλοι. (2015-02). «Drugs Commonly Associated With Weight Change: A Systematic Review and Meta-analysis». The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 100 (2): 363–370. doi:10.1210/jc.2014-3421. ISSN 0021-972X. PMID 25590213. PMC PMC5393509. https://doi.org/10.1210/jc.2014-3421. 
  42. ↑ Rissardo, Jamir Pitton; Caprara, Ana Letícia Fornari (2020-04-30). «The Link Between Amitriptyline and Movement Disorders: Clinical Profile and Outcome». Annals of the Academy of Medicine, Singapore 49 (4): 236–251. doi:10.47102/annals-acadmed.sg.202023. ISSN 0304-4602. https://doi.org/10.47102/annals-acadmed.sg.202023. 
  43. ↑ Chen, Louis Wei-Hsi; Chen, Melody Yun-Si; Lian, Zhi-Ping; Lin, Hung-Sheng; Chien, Chia-Chang; Yin, Hsin-Ling; Chu, Yuan-Hsiang; Chen, Kuo-Yen (2018-03). «Amitriptyline and Sexual Function: A Systematic Review Updated for Sexual Health Practice» (στα αγγλικά). American Journal of Men's Health 12 (2): 370–379. doi:10.1177/1557988317734519. ISSN 1557-9883. PMID 29019272. PMC PMC5818113. http://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1557988317734519. 
  44. ↑ 44,0 44,1 Amitriptyline. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. 2012. 
  45. ↑ 45,0 45,1 Voican, Cosmin Sebastian; Corruble, Emmanuelle; Naveau, Sylvie; Perlemuter, Gabriel (2014-04). «Antidepressant-Induced Liver Injury: A Review for Clinicians». American Journal of Psychiatry 171 (4): 404–415. doi:10.1176/appi.ajp.2013.13050709. ISSN 0002-953X. https://ajp.psychiatryonline.org/doi/full/10.1176/appi.ajp.2013.13050709. 
  46. ↑ Holmberg, Maj Britt; Jansson, Bengt (1962-11-12). «A Study of Blood Count and Serum Transaminase in Prolonged Treatment with Amitriptyline» (στα αγγλικά). The Journal of New Drugs 2 (6): 361–365. doi:10.1177/009127006200200606. ISSN 0096-0284. https://accp1.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1177/009127006200200606. 
  47. ↑ «Dental Practitioners' Formulary 1957. By the Joint Formulary Committee. The British Medical Association, London, 1957. 49 pp. 10 × 16 cm. Price 3s». Journal of the American Pharmaceutical Association (Scientific ed.) 47 (8): 612. 1958-08. doi:10.1002/jps.3030470828. ISSN 0095-9553. http://dx.doi.org/10.1002/jps.3030470828. 
  48. ↑ Page, Jason S. (2013-06-04). Boildown Study on Supernatant Liquid Retrieved from AW-106 in December 2012. Office of Scientific and Technical Information (OSTI). http://dx.doi.org/10.2172/1082481. 
  49. ↑ 49,0 49,1 49,2 Breyer‐Pfaff, Ursula (2004-01). «The Metabolic Fate of Amitriptyline, Nortriptyline and Amitriptylinoxide in Man» (στα αγγλικά). Drug Metabolism Reviews 36 (3-4): 723–746. doi:10.1081/DMR-200033482. ISSN 0360-2532. http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1081/DMR-200033482. 
  50. ↑ Leucht, S.; Hackl, H. -J.; Steimer, W.; Angersbach, D.; Zimmer, R. (2000-01-01). «Effect of adjunctive paroxetine on serum levels and side-effects of tricyclic antidepressants in depressive inpatients» (στα αγγλικά). Psychopharmacology 147 (4): 378–383. doi:10.1007/s002130050006. ISSN 1432-2072. https://doi.org/10.1007/s002130050006. 
  51. ↑ 51,0 51,1 Jerling, Markus; Bertilsson, Leif; Sjöqvist, Folke (1994-02). «The Use of Therapeutic Drug Monitoring Data to Document Kinetic Drug Interactions: An Example with Amitriptyline and Nortriptyline» (στα αγγλικά). Therapeutic Drug Monitoring 16 (1): 1. doi:10.1097/00007691-199402000-00001. ISSN 0163-4356. https://journals.lww.com/drug-monitoring/abstract/1994/02000/the_use_of_therapeutic_drug_monitoring_data_to.1.aspx. 
  52. ↑ 52,0 52,1 Vandel, S.; Bertschy, G.; Baumann, P.; Bouquet, S.; Bonin, B.; Francois, T.; Sechter, D.; Bizouard, P. (1995-06-01). «Fluvoxamine and fluoxetine: interaction studies with amitriptyline, clomipramine and neuroleptics in phenotyped patients». Pharmacological Research 31 (6): 347–353. doi:10.1016/1043-6618(95)80088-3. ISSN 1043-6618. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/1043661895800883. 
  53. ↑ Vandel, S.; Bertschy, G.; Bonin, B.; Nezelof, S.; François, T.H.; Vandel, B.; Sechter, D.; Bizouard, P. (2008-02-21). «Tricyclic Antidepressant Plasma Levels after Fluoxetine Addition». Neuropsychobiology 25 (4): 202–207. doi:10.1159/000118838. ISSN 0302-282X. https://doi.org/10.1159/000118838. 
  54. ↑ Castberg, Ingrid; Helle, Jon; Aamo, Trond O. (2005-10). «Prolonged Pharmacokinetic Drug Interaction Between Terbinafine and Amitriptyline» (στα αγγλικά). Therapeutic Drug Monitoring 27 (5): 680. doi:10.1097/01.ftd.0000175910.68539.33. ISSN 0163-4356. https://journals.lww.com/drug-monitoring/abstract/2005/10000/prolonged_pharmacokinetic_drug_interaction_between.22.aspx. 
  55. ↑ Curry, S. H.; DeVane, C. L.; Wolfe, M. M. (1985-07-01). «Cimetidine interaction with amitriptyline» (στα αγγλικά). European Journal of Clinical Pharmacology 29 (4): 429–433. doi:10.1007/BF00613457. ISSN 1432-1041. https://doi.org/10.1007/BF00613457. 
  56. ↑ 56,0 56,1 Venkatakrishnan, Karthik; Schmider, Jürgen; Harmatz, Jerold S.; Ehrenberg, Bruce L.; von Moltke, Lisa L.; Graf, Jennifer A.; Mertzanis, Polyxane; Corbett, Kathleen E. και άλλοι. (2001-10). «Relative Contribution of CYP3A to Amitriptyline Clearance in Humans: In Vitro and In Vivo Studies» (στα αγγλικά). The Journal of Clinical Pharmacology 41 (10): 1043–1054. doi:10.1177/00912700122012634. ISSN 0091-2700. https://accp1.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1177/00912700122012634. 
  57. ↑ Johne, Andreas; Schmider, Jürgen; Brockmöller, Jürgen; Stadelmann, Andreas M.; Störmer, Elke; Bauer, Steffen; Scholler, Gudrun; Langheinrich, Matthias και άλλοι. (2002-02). «Decreased Plasma Levels of Amitriptyline and Its Metabolites on Comedication With an Extract From St. John’s Wort (Hypericum perforatum)» (στα αγγλικά). Journal of Clinical Psychopharmacology 22 (1): 46. doi:10.1097/00004714-200202000-00008. ISSN 0271-0749. https://journals.lww.com/psychopharmacology/abstract/2002/02000/decreased_plasma_levels_of_amitriptyline_and_its.8.aspx. 
  58. ↑ Berry-Bibee, Erin N.; Kim, Myong-Jin; Simmons, Katharine B.; Tepper, Naomi K.; Riley, Halley E.M.; Pagano, H. Pamela; Curtis, Kathryn M. (2016-12). «Drug interactions between hormonal contraceptives and psychotropic drugs: a systematic review». Contraception 94 (6): 650–667. doi:10.1016/j.contraception.2016.07.011. ISSN 0010-7824. https://doi.org/10.1016/j.contraception.2016.07.011. 
  59. ↑ 59,0 59,1 59,2 Wong, Shekman L.; Cavanaugh, John; Shi, Harry; Awni, Walid M.; Granneman, G. Richard (1996-07). «Effects of divalproex sodium on amitriptyline and nortriptyline pharmacokinetics*». Clinical Pharmacology & Therapeutics 60 (1): 48–53. doi:10.1016/S0009-9236(96)90166-6. ISSN 0009-9236. http://doi.wiley.com/10.1016/S0009-9236(96)90166-6. 
  60. ↑ Gillman, P. Ken (2006-06). «A Review of Serotonin Toxicity Data: Implications for the Mechanisms of Antidepressant Drug Action». Biological Psychiatry 59 (11): 1046–1051. doi:10.1016/j.biopsych.2005.11.016. ISSN 0006-3223. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2005.11.016. 
  61. ↑ «Formulation Development of Tolperisone Hydrochloride Film Coated Tablet». Journal of Pharmaceutical Research 8 (2). 2023-07-18. doi:10.33140/jpr.08.02.03. ISSN 2573-962X. http://dx.doi.org/10.33140/jpr.08.02.03. 
  62. ↑ 62,0 62,1 Bialer, Meir; Doose, Dennis R.; Murthy, Bindu; Curtin, Christopher; Wang, Shean-Sheng; Twyman, Roy E.; Schwabe, Stefan (2004-10-01). «Pharmacokinetic Interactions of Topiramate» (στα αγγλικά). Clinical Pharmacokinetics 43 (12): 763–780. doi:10.2165/00003088-200443120-00001. ISSN 1179-1926. https://doi.org/10.2165/00003088-200443120-00001. 
  63. ↑ 63,0 63,1 jamanetwork.com. doi:10.1001/jama.1970.03170350053016 https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/356393. Ανακτήθηκε στις 25 Ιανουαρίου 2024.  Missing or empty |title= (βοήθεια)
  64. ↑ jamanetwork.com. doi:10.1001/archpsyc.1982.04290060083018 https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/492823. Ανακτήθηκε στις 25 Ιανουαρίου 2024.  Missing or empty |title= (βοήθεια)
  65. ↑ Horishita, Takafumi; Yanagihara, Nobuyuki; Ueno, Susumu; Okura, Dan; Horishita, Reiko; Minami, Tomoko; Ogata, Yuichi; Sudo, Yuka και άλλοι. (2017-12-01). «Antidepressants inhibit Nav1.3, Nav1.7, and Nav1.8 neuronal voltage-gated sodium channels more potently than Nav1.2 and Nav1.6 channels expressed in Xenopus oocytes» (στα αγγλικά). Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 390 (12): 1255–1270. doi:10.1007/s00210-017-1424-x. ISSN 1432-1912. https://doi.org/10.1007/s00210-017-1424-x. 
  66. ↑ Atkin, Talia A.; Maher, Chani M.; Gerlach, Aaron C.; Gay, Bryant C.; Antonio, Brett M.; Santos, Sonia C.; Padilla, Karen M.; Rader, JulieAnn και άλλοι. (2018-04). «A comprehensive approach to identifying repurposed drugs to treat SCN 8A epilepsy» (στα αγγλικά). Epilepsia 59 (4): 802–813. doi:10.1111/epi.14037. ISSN 0013-9580. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/epi.14037. 
  67. ↑ Nau, C.; Seaver, M.; Wang, S. Y.; Wang, G. K. (2000-03). «Block of human heart hH1 sodium channels by amitriptyline». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 292 (3): 1015–1023. ISSN 0022-3565. PMID 10688618. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10688618/. 
  68. ↑ Punke, Mark A.; Friederich, Patrick (2007-05). «Amitriptyline Is a Potent Blocker of Human Kv1.1 and Kv7.2/7.3 Channels» (στα αγγλικά). Anesthesia & Analgesia 104 (5): 1256. doi:10.1213/01.ane.0000260310.63117.a2. ISSN 0003-2999. https://journals.lww.com/anesthesia-analgesia/fulltext/2007/05000/amitriptyline_is_a_potent_blocker_of_human_kv1_1.44.aspx. 
  69. ↑ Villatoro-Gómez, Kathya; Pacheco-Rojas, David O.; Moreno-Galindo, Eloy G.; Navarro-Polanco, Ricardo A.; Tristani-Firouzi, Martin; Gazgalis, Dimitris; Cui, Meng; Sánchez-Chapula, José A. και άλλοι. (2018-06-01). «Molecular determinants of Kv7.1/KCNE1 channel inhibition by amitriptyline». Biochemical Pharmacology 152: 264–271. doi:10.1016/j.bcp.2018.03.016. ISSN 0006-2952. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006295218301217. 
  70. ↑ Jo, Su‐Hyun; Youm, Jae Boum; Lee, Chin O; Earm, Yung E; Ho, Won‐Kyung (2000-04). «Blockade of the HERG human cardiac K + channel by the antidepressant drug amitriptyline» (στα αγγλικά). British Journal of Pharmacology 129 (7): 1474–1480. doi:10.1038/sj.bjp.0703222. ISSN 0007-1188. PMID 10742304. PMC PMC1571977. https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038/sj.bjp.0703222. 
  71. ↑ 71,0 71,1 71,2 71,3 McClure, Elliot W.; Daniels, R. Nathan (2021-02-03). «Classics in Chemical Neuroscience: Amitriptyline» (στα αγγλικά). ACS Chemical Neuroscience 12 (3): 354–362. doi:10.1021/acschemneuro.0c00467. ISSN 1948-7193. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschemneuro.0c00467. 
  72. ↑ 72,0 72,1 72,2 Schulz, P.; Dick, P.; Blaschke, T. F.; Hollister, L. (1985-03-01). «Discrepancies Between Pharmacokinetic Studies of Amitriptyline» (στα αγγλικά). Clinical Pharmacokinetics 10 (3): 257–268. doi:10.2165/00003088-198510030-00005. ISSN 1179-1926. https://doi.org/10.2165/00003088-198510030-00005. 
  73. ↑ 73,0 73,1 Nordin, Conny; Bertilsson, Leif (1995-01-01). «Active Hydroxymetabolites of Antidepressants» (στα αγγλικά). Clinical Pharmacokinetics 28 (1): 26–40. doi:10.2165/00003088-199528010-00004. ISSN 1179-1926. https://doi.org/10.2165/00003088-199528010-00004. 
  74. ↑ Bryson, Harriet M.; Wilde, Michelle I. (1996-06-01). «Amitriptyline» (στα αγγλικά). Drugs & Aging 8 (6): 459–476. doi:10.2165/00002512-199608060-00008. ISSN 1179-1969. https://doi.org/10.2165/00002512-199608060-00008. 
  75. ↑ Dawlilng, S; Lynn, K; Rosser, R; Braithwaite, R (1981-07). «The pharmacokinetics of nortriptyline in patients with chronic renal failure.» (στα αγγλικά). British Journal of Clinical Pharmacology 12 (1): 39–45. doi:10.1111/j.1365-2125.1981.tb01852.x. ISSN 0306-5251. PMID 7248140. PMC PMC1401753. https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2125.1981.tb01852.x. 
  76. ↑ Schulz, P.; Balant-Gorgia, A. E.; Kubli, A.; Gertsch-Genet, C.; Garrone, G. (1983-12-01). «Elimination and pharmacological effects following single oral doses of 50 and 75 mg of amitriptyline in man» (στα αγγλικά). Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten 233 (6): 449–455. doi:10.1007/BF00342785. ISSN 1433-8491. https://doi.org/10.1007/BF00342785. 
  77. ↑ Sadock, Benjamin J; Sadock, Virginia A; Williams, Lippincott; Ott, Carol A (2010-09-07). «Book Review: Kaplan & Sadock's Pocket Handbook of Clinical Psychiatry, 5th Edition». Annals of Pharmacotherapy 44 (10): 1684–1684. doi:10.1345/aph.1p356. ISSN 1060-0280. http://dx.doi.org/10.1345/aph.1p356. 
  78. ↑ «Therapeutic Monitoring of Antidepressant Drugs: Guidelines Updated» (στα αγγλικά). Therapeutic Drug Monitoring 11 (5): 497. 1989-09. doi:10.1097/00007691-198909000-00002. ISSN 0163-4356. https://journals.lww.com/drug-monitoring/abstract/1989/09000/therapeutic_monitoring_of_antidepressant_drugs_.2.aspx. 
  79. ↑ Rudorfer, Matthew V.; Potter, William Z. (1999-06-01). «Metabolism of Tricyclic Antidepressants» (στα αγγλικά). Cellular and Molecular Neurobiology 19 (3): 373–409. doi:10.1023/A:1006949816036. ISSN 1573-6830. https://doi.org/10.1023/A:1006949816036. 
  80. ↑ 80,0 80,1 Stingl, J. C.; Brockmöller, J.; Viviani, R. (2013-03). «Genetic variability of drug-metabolizing enzymes: the dual impact on psychiatric therapy and regulation of brain function» (στα αγγλικά). Molecular Psychiatry 18 (3): 273–287. doi:10.1038/mp.2012.42. ISSN 1476-5578. https://www.nature.com/articles/mp201242. 
  81. ↑ 81,0 81,1 Kirchheiner, Julia; Seeringer, Angela (2007-03-01). «Clinical implications of pharmacogenetics of cytochrome P450 drug metabolizing enzymes». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. P450 1770 (3): 489–494. doi:10.1016/j.bbagen.2006.09.019. ISSN 0304-4165. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304416506002959. 
  82. ↑ 82,0 82,1 Dean, Laura (2012). Pratt, Victoria M., επιμ. Amitriptyline Therapy and CYP2D6 and CYP2C19 Genotype. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US). 
  83. ↑ «British Pharmaceutical Codex 1973.». Annals of Internal Medicine 79 (4): 622. 1973-10-01. doi:10.7326/0003-4819-79-4-622_1. ISSN 0003-4819. http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-79-4-622_1. 
  84. ↑ Connolly Martin, Yvonne. Chapter 3. Development of QSAR. Cambridge: Royal Society of Chemistry. σελίδες 60–87. 
  85. ↑ Box, Karl J.; Völgyi, Gergely; Baka, Edit; Stuart, Martin; Takács-Novák, Krisztina; Comer, John E.A. (2006-06). «Equilibrium versus kinetic measurements of aqueous solubility, and the ability of compounds to supersaturate in solution—a validation study». Journal of Pharmaceutical Sciences 95 (6): 1298–1307. doi:10.1002/jps.20613. ISSN 0022-3549. https://doi.org/10.1002/jps.20613. 
  86. ↑ 86,0 86,1 Leonard, B. E. (1998-10). [http://dx.doi.org/10.1002/(sici)1099-1077(1998100)13:7<530::aid-hup36>3.0.co;2-q «The Antidepressant Era. David Healy. Harvard University Press, Cambridge, Mass., 1997. ISBN: 0-674-03957-2. Price �26.50.»]. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental 13 (7): 530–531. doi:10.1002/(sici)1099-1077(1998100)13:7<530::aid-hup36>3.0.co;2-q. ISSN 0885-6222. http://dx.doi.org/10.1002/(sici)1099-1077(1998100)13:7<530::aid-hup36>3.0.co;2-q. 
  87. ↑ 87,0 87,1 Healy, David (2018-05-08). The Psychopharmacologists. doi:10.1201/9780203736159. http://dx.doi.org/10.1201/9780203736159. 
  88. ↑ Flament, Martine F.; Bissada, Hany; Spettigue, Wendy (2011-03-18). «Evidence-based pharmacotherapy of eating disorders». The International Journal of Neuropsychopharmacology 15 (02): 189–207. doi:10.1017/s1461145711000381. ISSN 1461-1457. https://doi.org/10.1017/S1461145711000381. 

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!