Die Forschungsinteressen von Kishi waren die Synthese von komplexen Naturstoffen. In seiner Arbeitsgruppe wurden unter anderem Synthesen von Palytoxin, Mycoactonen, Halichondrinen, Saxitoxin[3][4] und Tetrodotoxin entwickelt.
Besondere Aufmerksamkeit erhielt er für die Synthese von Palytoxin, die aufgrund der Komplexität des Moleküls mit seinen 64 stereogenen Zentren als eine der größten Leistungen in der chemischen Synthese gilt.[5] Kishi entwickelte die von Hitoshi Nozaki und Tamejiro Hiyama eingeführte neue metallorganische Kupplungsreaktion, die Nozaki-Hiyama-Kishi-Reaktion, mit diesen zur Anwendungsreife. Kishi wollte die Reaktion in der Synthese von Palytoxin anwenden, sie war aber unzuverlässig, da sie stark von der Art der verwendeten Chrompräparate abhing. Schließlich konnte Kishi das darauf zurückführen, dass kleine Mengen Nickel notwendig waren (reine Chrompräparate erzielten deshalb schlechte Ergebnisse).[6][7] 1979 gelang ihm die erste Totalsynthese von Monensin.
↑Yoshito Kishi, Robert R. Rando: Structural Basis of Protein Kinase C Activation by Tumor Promoters. In: Accounts of Chemical Research. 31. Jahrgang, Nr.4, 1998, S.163, doi:10.1021/ar9600751.
↑岸義人. In: デジタル版 日本人名大辞典+Plus bei kotobank.jp. Abgerufen am 18. Juli 2012 (japanisch).
↑H. Tanino, T. Nakata, T. Kaneko, Y. Kishi: A stereospecific total synthesis of dl-saxitoxin. In: Journal of the American Chemical Society. 99, 1977, S. 2818, doi:10.1021/ja00450a079.
↑Tomáš Hudlický, Josephine W. Reed: The way of synthesis: evolution of design and methods for natural products. Wiley, 2007, ISBN 978-3-527-32077-6. S. 891–905.