Pickering studierte an der University of Canterbury und am Caltech, an dem er 1936 in Physik promoviert wurde. Anfangs befasste er sich mit Experimenten zur Kosmischen Höhenstrahlung, die damals als Beschleunigerersatz für die Beobachtung von Elementarteilchen diente. Er unternahm Ballonexperimente mit Robert Millikan und entwickelte die Elektronik für Nebelkammer-Detektoren. Das führte auch zur Zusammenarbeit mit Carl D. Anderson, der mit der von Pickering entwickelten Elektronik das Positron entdeckte.
Die Beschäftigung mit Elektronik und Telemetrie führte ihn zur Weltraumforschung. Er war am Caltech ab 1936 und ab 1944 am JPL. 1947 wurde sein Frequenzmodulations-Telemetriesystem zum Standard für die Kommunikation mit Raketen. 1947 leitete er das JPL-Team, das aus der WAC-Corporal-Forschungsrakete die militärische Ballistische Rakete„Bumper“ machte. 1954 wurde er Direktor des JPL am Caltech. Am 31. Januar 1958 startete seine Gruppe mit Explorer 1 den ersten künstlichen Satelliten der USA. Im selben Jahr wurden die Weltraumprojekte des JPL der NASA übertragen und Pickering leitete dort die Explorer 3- und Pioneer-Missionen, die Ranger- und Surveyor-Missionen zum Mond und einige Mariner-Missionen zu Mars und Venus. Zur Zeit seines Ruhestands war die Voyager-Mission in Vorbereitung.
