Vaughn wuchs in Lake Forest, Illinois, auf. Er interessierte sich schon früh für Theaterschauspiel. Seinen ersten Fernsehauftritt hatte er in einer Chevrolet-Werbung.
Sein Einstieg in das Filmgeschäft von Hollywood gestaltete sich schwierig. Er wirkte zwar in mehreren Fernsehspots mit, Filmangebote blieben jedoch zunächst aus. Im Jahr 1993 erhielt er eine Rolle in dem Film Rudy und freundete sich während der Dreharbeiten mit dem Schauspieler Jon Favreau an. Diese Freundschaft verhalf ihm im Jahre 1996 schließlich zu einer Rolle in Doug Limans Film Swingers, für den Favreau das Drehbuch geschrieben hatte. In dem Film hatte auch Vaughns Vater Vernon eine Nebenrolle als ein Spieler am $100-Minimum-Einsatz-Tisch. Steven Spielberg wurde durch den Überraschungserfolg auf Vaughn aufmerksam und engagierte ihn für die Rolle eines Fotografen in Vergessene Welt: Jurassic Park (1997).
Vaughn ist auch als Drehbuchautor aktiv. 2006 war er an der Storyentwicklung von Trennung mit Hindernissen beteiligt, es folgten die Drehbücher zu All Inclusive (2009) und Prakti.com (2013). Seit 2001 ist er als Produzent für Film und als Ausführender Produzent für Fernsehen tätig.
Bei den Dreharbeiten zu Trennung mit Hindernissen im Sommer 2005 wurden Vaughn und seine Filmpartnerin Jennifer Aniston ein Paar, nachdem Aniston sich kurz zuvor von Ehemann Brad Pitt getrennt hatte. Die Beziehung hielt bis Dezember 2006.[1] Seit dem 2. Januar 2010 ist Vaughn mit der kanadischen Immobilienmaklerin Kyla Weber verheiratet;[2] am 18. Dezember 2010 kam die gemeinsame Tochter und am 7. August 2013 der gemeinsame Sohn zur Welt.[3]
