Bei der Eröffnung des Highways im Jahr 1926 gab es zwei getrennte Abschnitte. Der westliche Teil verband Sacramento mit Ely in Nevada und der Abschnitt im Osten verlief von Thistle in Utah nach Annapolis südlich von Baltimore im Bundesstaat Maryland. Die Abschnitte wurden erst 1928 verbunden. Seit 1978 wurden die Endpunkte des US 50 in Ocean City und West Sacramento nicht mehr verändert.
In Nevada trägt der US 50 den Namen The Loneliest Road in America. Diese Bezeichnung wurde im Jahr 1986 von der Zeitschrift Life auf Grund der dünnen Besiedlung entlang der Straße vergeben und später zu Marketingzwecken genutzt.