Als Neunjährige hatte sie ihren ersten Kinoauftritt in When a Man Loves a Woman – Eine fast perfekte Liebe und drehte danach in rascher Folge einige Kinofilme, deren Höhepunkt Waterworld an der Seite von Kevin Costner war. Danach war sie nur noch sporadisch fürs Fernsehen tätig, ab 1999 zunächst gar nicht mehr. Nach einem Serienauftritt in Without a Trace – Spurlos verschwunden und einer wichtigen Nebenrolle in Napoleon Dynamite dreht sie wieder regelmäßig und spielte als wiederkehrende Figur Cindy „Mac“ MacKenzie in Veronica Mars sowie die Rolle der Heather Tuttle in der Erfolgsserie Big Love über eine Mormonenfamilie. In der neunten und zu Anfang der zehnten Staffel der Serie Grey’s Anatomy übernahm Majorino die Rolle der Assistenzärztin Heather Brooks.
Majorino ist Mitglied der Musikband The AM Project.