Er war der zweite und jüngste Sohn von Henry Wriothesley, 3. Earl of Southampton (1573–1624) aus dessen Ehe mit Elizabeth Vernon (1572–1655), Tochter von John Vernon († 1592). Als sein älterer Bruder James am 5. November 1624 kinderlos starb, erhielt er als Heir apparent seines Vaters den HöflichkeitstitelLord Wriothesley. Bereits fünf Tage später starb sein Vater, womit er dessen Adelstitel als 4. Earl of Southampton und 4. Baron Wriothesley erbte. Aufgrund dieser Titel hatte er, nachdem er 1628 volljährig wurde, Anspruch auf einen Sitz im House of Lords.
Am 8. September 1660, einige Monate nach der Restauration König Karls II., ernannte dieser ihn zum Lord High Treasurer. Dieses Staatsamt hatte er bis zu seinem Tod inne. Er erhielt 1660 auch das Amt des Warden von New Forest zurück und wurde Councillor of Trade und Councillor of Foreign Plantations. Zudem war er von 1660 bis 1661 Lord Lieutenant von Norfolk, 1660 bis 1667 von Hampshire, 1661 bis 1667 von Wiltshire, 1662 bis 1663 von Worcestershire und 1662 bis 1667 von Kent. 1662 wurde er auch Chief Commissioner für das Staatsamt des Earl Marshal.
Ehen und Nachkommen
Seine erste Gattin Rachel de Massue, Porträt von van Dyck um 1638
In erster Ehe heiratete er am 18. August 1634 Rachel de Massue (1603–1640), eine französische Hugenottin, Witwe des Elysée de Beaujeu, Seigneur de la Maisonfort, Tochter des Daniel de Massue, Seigneur de Ruvigny, und Tante des Henri de Massue, Marquis de Ruvigny, 1. Viscount Galway. Mit ihr hatte er fünf Kinder:
Charles Wriothesley, Lord Wriothesley (1635–1635);
Henry Wriothesley, Lord Wriothesley (1638–um 1643);
↑Thomas Wriothesley, 4. Earl of Southampton. In: John Venn, John Archibald Venn (Hrsg.): Alumni Cantabrigienses. A Biographical List of All Known Students, Graduates and Holders of Office at the University of Cambridge, from the Earliest Times to 1900. 10 Bände, 1922–1958. Cambridge University Press, Cambridge (venn.lib.cam.ac.uk).
